Печень и беременность: Гепатоз беременных: причины, симптомы, лечение

Содержание

Печень и беременность | Интернет-издание “Новости медицины и фармации”

Холестаз беременных

Заболевание связано с недостаточной экскрецией желчных кислот из печени (внутрипеченочный холестаз) в связи с повышенным содержанием женских половых гормонов (эстрогенов), возможно, на почве генетически обусловленного дефекта их метаболизма. Причиной внутрипеченочного холестаза беременных может быть дефект гена MDR3, ответственного за перенос фосфолипидов в желчные ходы [17]. Заболевание возникает у 0,1–2 % беременных, обычно в III триместре и реже во II триместре [10].

В печени отмечается очаговый холе­стаз с желчными тромбами в расширенных капиллярах и отложение желчного пигмента в соседних печеночных клетках при отсутствии признаков воспаления и некроза, сохранности структуры долек и портальных полей [13, 27].
Клинические проявления характеризуются выраженным кожным зудом, желтушностью кожных покровов и склер, обесцвеченным калом, темной мочой. Возможны тошнота, рвота, незначительные болевые ощущения в правом подреберье. Могут определяться эритема ладоней, на коже сосудистые звездочки, следы расчесов. Печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные исследования выявляют гипербилирубинемию, в основном за счет прямого билирубина, повышение в крови содержания желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, активности экскреторных печеночных ферментов (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, 5-нуклеотидазы) при нормальных значениях трансаминаз (АЛТ, АСТ). Возможны снижение содержания протромбина в крови за счет нарушения всасывания витамина К на почве нарушения резорбции жира, стеаторея [7, 25].

Лечение. Следует отдавать предпочтение препаратам урсодеоксихолевой кислоты (урсофальк, урсохол и др.) из расчета 10–15 мг/кг массы тела в сутки, что оказывает положительный эффект путем угнетения выработки организмом и улучшения выведения токсичных желчных кислот [19]. Для уменьшения зуда может использоваться холестирамин, который связывает желчные кислоты в пищеварительном канале и таким образом способствует уменьшению их накопления в организме [15, 20], в III триместре гептрал [16].

В связи с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К) показано их использование преимущественно парентерально.
Прогноз для матерей благоприятный. У большинства беременных заболевание протекает доброкачественно и не требует прерывания беременности [18, 23]. После родов в течение 1–2 недель наблюдается регрессия симптомов. Хотя возможны синдром задержки развития плода, выкидыши, преждевременные роды (до 30 %), послеродовые кровотечения, плацентарная недостаточность и даже перинатальная смертность (11–13 %). В послеродовом периоде возрастает риск холелитиаза. При последующих беременностях внутрипеченочный холе­стаз может рецидивировать.

Преэклампсия

Поражение печени при тяжелой преэклампсии связано со спазмом артерий на почве их повышенной чувствительности к эндогенным вазопрессорам и катехоламинам. В результате повреждения эндотелия сосудов происходит отложение тромбоцитов и фибрина с развитием ишемии, которая может вести к некрозу и кровоизлияниям.

Наряду с артериальной гипертензией, отеками и протеинурией, свойственными преэклампсии, отмечаются симптомы, связанные с вовлечением в процесс печени. В их числе болезненность в правом подреберье, желтушность кожных покровов и склер (40 %), гипербилирубинемия, увеличе- ние активности сывороточных трансаминаз, появление желчных пигментов в моче. Таким образом, у ряда беременных преэклампсия может переходить в HELLP-синдром.

Присоединение судорог свидетельствует о трансформации преэклампсии в эклампсию.

HELLP-синдром

Является вариантом тяжелого течения преэклампсии. Термин складывается из первых букв обозначения основных клинических проявлений: гемолиза (H — hemolisis), повышения активности печеночных ферментов в крови (EL — elevated liver enzymes), снижения количества в ней тромбоцитов (LP — low platelets). Он предложен в 1982 году J. Weinstein [1]. Развивается в III триместре (обычно на 35-й неделе) у 0,2–0,6 % беременных с тяжелым течением эклампсии, чаще у женщин белой и китайской расы, в основном у повторнородящих.

Предполагают аутоиммунный механизм повреждения эндотелия со сгущением крови за счет увеличения агрегации тромбоцитов с вовлечением в этот процесс волокон коллагена, фибрина, системы комплемента, с образованием микротромбов с последующим фибринолизом. Разрушение тромбоцитов приводит к нарушению тромбоксан-простациклиновой системы с формированием мультисистемной дисфункции по аутоиммунному типу с ДВС-синдромом. Возможно участие в формировании тромбоцитопении снижения содержания в крови тромбопоэтина. В печени развивается преимущественно перипортальный и в меньшей степени очаговый паренхиматозный некроз с наличием микротромбов и отложением фибрина в синусоидах.

Клинические проявления включают головную боль, тошноту, рвоту (возможно, кровавую), боль в эпигастрии и правом подреберье, желтушное ­окрашивание склер и кожных покровов (редко), наличие кровоизлияний в местах инъекций. Отмечается увеличение печени. При прогрессировании патологии возможны судороги и кома.

Лабораторные исследования выявляют в крови выраженную тромбоцитопению, признаки микроангиопатической гемолитической анемии (зубчатые, сморщенные, маленькие, неправильной формы эритроциты, шистоциты, полихромозия, тени клеток в результате распада эритроцитов с утратой гемоглобина), гипербилирубинемию, снижение содержания фибриногена, протромбина, антитромбина, выраженное увеличение активности трансаминаз, лактатдегидрогеназы, в моче белок [14].

Заслуживает внимания положительный Д-димер-тест, который свидетельствует об активном лизисе фибрина вследствие увеличения продукции тромбина в ответ на повреждение тканей [5].

КТ печени выявляет участки пониженной плотности, асцит.

Дифференциальную диагностику следует проводить с тяжелой формой преэклампсии, острой жировой печенью беременных, тромбоцитопенической пурпурой, акушерским сепсисом, гемолитико-уремическим синдромом. При HELLP-синдроме в отличие от острой жировой печени беременных КТ не выявляет признаки жировой инфильтрации печени.

Лечение при тяжелом прогрессирующем течении HELLP-синдрома преду­сматривает необходимость экстренного родоразрешения, которое может быть проведено через естественные родовые пути при подготовленной к этому шейке матки, а при неподготовленных родовых путях — путем кесарева сечения.

На фоне среднетяжелого гестоза с наличием HELLP-синдрома без осложнений возможна выжидательная тактика с пролонгацией беременности до естественного родоразрешения [1].

Показаны плазмаферез с замещением свежезамороженной донорской плазмой, трансфузии тромбоцитарной массы (при снижении содержания тромбоцитов в крови менее 100•109/л), введение антитромбина, глюкокортикоидных препаратов.

В числе возможных осложнений при HELLP-синдроме ДВС-синдром, отслойка плаценты, острая почечная недостаточность, отек легких, субкапсулярные гематомы вследствие сливных некрозов печени и при этом разрывы печени с образованием гемоперитонеума [26].

Подкапсулярные гематомы выявляются на КТ и УЗИ в виде очаговых изменений. Разрывы печени манифестируются острой болью в правом подреберье, рвотой, коллапсом, анемией, наличием местных перитонеальных симптомов.

При этом в числе возможных пособий после кесарева сечения — дренирование гематомы, прошивание по­врежденного участка печени, наложение местных гемостатических средств, перевязка печеночной артерии или ее эмболизация в процессе ангио­графии, удаление доли печени.

Прогноз. Материнская смертность при HELLP-синдроме составляет 1,5–5 %, перинатальная — 10–60 % [2]. Проявления этого синдрома могут достигать максимума в течение 24–48 часов после родов. При благоприятном исходе они довольно быстро регрессируют. Риск рецидива HELLP-синдрома при последующих беременностях невелик (до 4 %).

Вирусные гепатиты

У носительниц HAV, HCV, HEV и HDV увеличен риск прерывания беременности, вероятность заражения плода низка (вирусы не проникают через плаценту). Тем не менее возможность заражения плода HCV достаточно высока у ВИЧ-инфицированных беременных и у беременных, имеющих высокий титр HCV в крови (> 2 млн копий в 1 мл) [9, 15]. При грудном вскармливании заражения детей не происходит [24].

При вирусном гепатите С высок риск перинатальной смертности, а при вирусном гепатите Е в связи с более тяжелым его течением у беременных высоки летальность (до 20 %) и риск ранней детской смертности [1]. К счастью, вирусный гепатит Е в основном встречается в жарких странах.

При вирусном гепатите B высока вероятность заражения плода соответствующими вирусами. Инфицирование происходит в 15 % внутриутробно и в 90 % в процессе родов, если мать HBeAg- или HBV DNA-позитивная. Грудное вскармливание детей, родившихся от таких матерей, не противопоказано, так как HBV не передается с молоком матери. Тем не менее инфицирование возможно при наличии трещин сосков у носительниц HBV и HCV. У беременных с HВV-инфекцией нередко наблюдаются выкидыши, преждевременные роды, мертворождения, осложнения в родах (несвоевременное отхождение околоплодных вод и слабость родовой деятельности). После этого возможно развитие острой печеночной недостаточности, обусловливающей высокую материнскую смертность. Увеличивается вероятность хронизации процесса. Недоношенные дети, родившиеся от матерей, больных острым вирусным гепатитом В, погибают в 2 раза чаще, чем доношенные.

Прерывание беременности при вирусных гепатитах ведет к утяжелению их течения. Поэтому главное при вирусных гепатитах — проведение мероприятий, направленных на предупреждение прерывания беременности.

Детям, рожденным от HBSAg-положительной матери, показано с целью пассивной иммунизации введение иммуноглобулина против гепатита B (гипериммунного ­гамма-глобулина) из расчета 0,06 мл/кг массы. Параллельно следует проводить вакцинацию против гепатита B [4] из расчета 10 мкг HBSAg (0,5 мл) внутримышечно в переднебоковую поверхность бедра в первый день после родов, а затем дважды с интервалом соответственно 1 и 6 месяцев. Вакцинация против HBV защищает и от заражения HDV. Рекомбинантная вакцина против HBV безопасна для беременных и может применяться с целью постконтактной профилактики наряду с пассивной иммунизацией иммуноглобулином против гепатита В в течение 14 дней после контакта (трансфузия HBsAg-позитивной крови, случайный укол иглой после HBsAg-позитивного пациента, попадание HBsAg-позитивного материала в глаз или на поврежденную кожу, заглатывание HBsAg-позитивного материала, половой контакт).

У детей, рожденных с анти-HCV, последние определяются до 1,5 года. Но это не значит, что ребенок болен гепатитом С.

Специфическое противовирусное лечение у беременных с активным вирусным гепатитом В и С следует отложить на послеродовой период, так как показанные при этих заболеваниях противовирусные средства обладают тератогенным действием или могут быть причиной уродств.

Женщины — носительницы HBSAg в лечении не нуждаются.

Беременным, контактировавшим с носителями HAV (зараженными в течение 2 недель до появления желтухи), необходимо ввести внутримышечно иммуноглобулин из расчета 0,02 мл/кг не позднее 14-го дня после контакта [3].

Невирусные хронические заболевания печени

При хроническом гепатите наступление беременности в основном возможно при невысокой активности с отсутствием аменореи. Наличие беременности, хотя и редко, может утяжелять течение хронического гепатита. После прерывания беременности возможно обострение хронического гепатита.

Аутоимунный гепатит может оказывать отрицательное влияние на течение и исход беременности (поздний токсикоз, невынашивание, мертворождения, жизненно опасные осложнения во время родов). Частота невынашивания беременности составляет около 30 %. Поэтому аутоиммунный гепатит является относительным противопоказанием для беременности. Однако по желанию больной аутоиммунным гепатитом беременность может быть сохранена [8].

Использование глюкокортикоидных препаратов беременными при аутоиммунном гепатите должно быть продолжено. Иммунодепрессанты противопоказаны.

Цирроз печени препятствует развитию беременности из-за частого наличия при этом аменореи и ановуляции. В редких случаях развитие беременности у больных циррозом печени может способствовать активации процесса в печени, маточным кровотечениям в послеродовом периоде из-за нарушения факторов свертывания, кровотечениям из варикозно расширенных вен пищевода, чаще на поздних сроках беременности. Спонтанные аборты у беременных с циррозом печени составляют 15–20 %, чаще в I триместре. Они реже бывают при компенсированном циррозе печени [15]. Снизить риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода помогает систематическое использование небольших доз пропранолола или проведение больной циррозом печени до решения забеременеть трансъюгулярного интрапеченочного портосистемного шунтирования. Поэтому беременным женщинам с циррозом печени следует предлагать прерывание беременности на ранних стадиях. Допускается вынашивание беременности лишь при настойчивом желании женщины в случаях отсутствия признаков декомпенсации и выраженной портальной гипертензии.

При первичном билиарном циррозе печени беременность и роды чаще протекают относительно гладко. Хотя возможны усиление зуда, ухудшение функционального состояния печени, спонтанные аборты и мертворождения. Возможно использование во время беременности урсодеоксихолевой кислоты [22].

При алкогольной болезни печени женщины часто страдают бесплодием. В редких случаях наступления беременности при продолжении употребления алкоголя высок риск аномалий развития плода, физического и умственного недоразвития детей.

При болезни Вильсона — Коновалова (гепатоцеребральной дистрофии) беременность развивается редко из-за нарушения овуляции и бесплодия. Наступлению беременности может способствовать использование Д-пеницилламина (ДПА), связывающего избыток свободной меди в крови. Во время беременности лечение ДПА необходимо продолжать. При этом следует иметь в виду, что содержание церулоплазмина в крови в течение беременности может увеличиваться. Поэтому на протяжении последних 6 недель беременности доза ДПА может быть уменьшена [2]. При этом у большинства больных заболевание не оказывает существенного влияния на течение беременности и роды. Беременность на фоне болезни Вильсона — Коновалова обычно заканчивается благополучно. Использование ДПА не представляет большого риска для плода [28]. Тем не менее в отдельных случаях возможно невынашивание беременности (выкидыши, прежде­временные роды). Альтернативным является использование менее токсичного, чем ДПА, сульфата цинка, который тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Беременность противопоказана в неврологической стадии болезни Вильсона — Коновалова и при тяжелом поражении печени (активный гепатит, цирроз) или почек.

При грудном вскармливании ДПА рекомендуется отменять.

Наличие печеночного блока (тромбоз воротной вены) является абсолютным показанием для прерывания беременности.
Доброкачественные гипербилирубинемии не представляют опасности для беременных и не являются противопоказанием для сохранения беременности, так как прогноз для матери и ребенка благоприятен.

При синдроме Жильбера допустимо использование небольших доз фенобарбитала, способствующего синтезу ферментов, осуществляющих конъюгацию билирубина.

Развитие синдрома Бадда — Киари в 20 % случаев ассоциировано с беременностью. Материнская смертность при этом достигает 70 %.
Гемангиомы печени в процессе беременности могут увеличиваться и в редких случаях разрываться. При этом необходимо немедленное хирургическое вмешательство.

Сведения о возможностях использования некоторых лекарственных средств для лечения заболеваний печени у беременных

При беременности противопоказаны бициклол, тиотриазолин, рибавирин, гептрал в I и II триместре.

Не доказана безопасность ламивудина, пегилированных интерферонов, глутаргина, берлитиона, легалона, гепабене.

Нет сведений о противопоказаниях к использованию при беременности гепасола, эрбисола, орнитина, антраля, аминоплазмаля, протефлазида.
Могут использоваться при беременности с учетом индивидуальной переносимости препараты урсодеоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, хофитол, гепадиф.

Лекарственные поражения печени у беременных в условиях полипрагмазии | Вельц

1. Волкова ЛВ, Аляутдина ОС, Пальцев МА, Пальцева ЕМ. Оценка состояния сосудистого эндотелия при различных акушерских патологиях. Врач 2011; (5): 86-7.

2. Николаева АВ, Мурашко ЛЕ, Федорова ТА, Ходова СИ. Pregnancy and delivery outcomes in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy: XVIII FIGO WORLD CONGRESS OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS 2006; 50.

3. Еремина ЕЮ. Лекарственный гепатит у беременных. Проблемы женского здоровья 2011; 6(4): 46-55.

4. Czeizel AE. Epidemiological studies of congenital abnormalities in Hungary. Issues and reviews in teratology / Ed. H. Kalter-Dordrecht: Kluwer Academic Publishers 2000; 85-124.

5. Donati S, Baglio G, Spinelli A, Grandolfo ME. Drug use in pregnancy among Italian women. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000; 56(4): 323-328.

6. Ткачева ОН, Бевз АЮ, Ушкалова ЕА, Чухарева НА. Первое Всероссийское фармакоэпидемиологическое исследование «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных»: основные результаты. Акушерство и гинекология 2001; (4): 112-117.

7. European Medicines Agency. Announcement of European Medicines Agency priorities for adverse drug reaction research. – London, 4 August 2009 [Интернет]. Doc. Ref. EMEA/497624/2009. (дата обращения 20.03.2017). Доступно на: http:// www.ema.europa.eu/pdfs/human/phv/49762409en.pdf.

8. FDA, Health Organizations to Study Safety of Medications Taken During Pregnancy. For Immediate Release: Dec. 30, 2009. [Интернет]. (дата обращения 02.05.2017). Доступно на: https://goo.gl/ DfESA1.

9. Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently introduced medications in human pregnancy. Obstet. and Gynecol 2002; 100: 465-473.

10. Аляутдин РН. ФАРМАКОЛОГИЯ. ULTRA LIGHT: учебное пособие. М.: Геотар; 2012.

11. Медицинский отдел ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз. Использование вакцин во время беременности. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2010; 2 (38): 6-8.

12. Сокова ЕА, Бунятян НД, Мазеркина ИА, Демидова ОА, Александрова ТВ. Клинические исследования лекарственных средств у беременных: отношение ожидаемой пользы к возможному риску? Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2015; (4): 26-31.

13. Герасименко АВ, Еремина ЕЮ, Герасименко ИВ, Чернова ОВ. Особенности лекарственного поражения печени у беременных. Дневник казанской медицинской школы. 2013 [Интернет]. (дата обращения 05.05.2017). Доступно на: https://goo.gl/h5r8Fs.

14. Кузнецова МА. Оправдана ли длительная витаминизация беременных? Бюлл. ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова. Тезисы 6 Междисциплинарной конв. по акушерству, перинатологии и неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный» 2011; 64.

15. Прилепская ВН, Кутуева ФР, Кулешов ВМ, Андреева МД, Ткаченко ЛВ, Зайцева ТД, Погодина ТА. Результаты Российской неинтервенционной (наблюдательной) программы по назначению витаминно-минерального комплекса для профилактики гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ «ПРОГНОСТИК» у беременных женщин. Гинекология 2016; 04: 5-11.

16. Букатина ТМ, Пастернак ЕЮ, Романов БК, Аляутдин РН, Лепахин ВК, Казаков АС, Затолочина КЭ, Снегирева ИИ, Дармостукова МА, Колесникова ЕЮ, Журавлева ЕО, Вельц НЮ, Кутехова ГВ. Информация о решениях зарубежных регуляторных органов. Безопасность и риск фармакотерапии 2016; (2): 40-41.

17. S. Shekhar G. Diddi Liver disease in pregnancy. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 2015; (54): 475-482.

18. Abu-Hayyeh S, Papacleovoulou G, Lovgren-Sandblom A, Tahir M, Oduwole O, Jamaludin NA, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy levels of sulfated progesterone metabolites inhibit farnesoid X receptor resulting in a cholestatic phenotype. HEPATOLOGY 2013; 57: 716-726.

19. Abu-Hayyeh S, Martinez-Becerra P, Sheikh Abdul Kadir SH, Selden C, Romero MR, Rees M, et al. Inhibition of Na1-taurocholate co-transporting polypeptide-mediated bile acid transport by cholestatic sulfated progesterone metabolites. J Biol Chem 2010; 285: 16504-16512.

20. Vallejo M, Briz O, Serrano MA, Monte MJ, Marin JJ. Potential role of trans-inhibition of the bile salt export pump by progesterone metabolites in the etiopathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 2006; 44: 1150-1157.

21. Журавлева ЕО, Вельц НЮ, Затолочина КЭ, Дармостукова МА, Лепахин ВК, Романов БК, Аляутдин РН, Глаголев СВ, Поливанов ВА. Анализ спонтанных сообщений о нежелательных реакциях, развившихся при применении лекарственных средств во время беременности. Безопасность и риск фармакотерапии 2017;(2): 61-69.

22. Романов Б. К. Кальциевая регуляция активности лизосомальных ферментов миокарда. Биомедицинская химия 2005; 51 (6): 634-642.

23. Kondrackienë J, Kupčinskas L. Liver diseases unique to pregnancy. Medicina. 2008; 44: 337-341.

24. Совместная база данных Кокрейна по беременности и деторождению. [Интернет]. 2017 [дата обращения 23.01.2017]. Доступно на: http://pregnancy.cochrane.org/.

Спонтанный разрыв печени у беременной на фоне HELLP-синдрома | Бунятов

1. Wicke C., Pereira P.L., Neeser E., Flesch I., Rodegerdts E.A., Becker H.D. Subcapsular liver hematoma in HELLP syndrome: evaluation of diagnostic and therapeutic options – a unicenter study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 190 (1): 106–112.

2. Vigil-De Gracia P. Maternal deaths due to eclampsia and HELLP syndrome. Int. J. Gynecol. Obst. 2009; 104 (2): 90–94. http://doi.org/10.1016/j.ijgo.2008.09.014.

3. Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1982; 142 (2): 159–167.

4. Ong G.B., Taw J.L. Spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma. Br. Med. J. 1972; 4 (5833): 146–149.

5. Chearanai O., Plengvanit U., Asavanich C., Damrongsak D., Sindhvananda K. Spontaneous rupture of primary hepatoma: report of 63 cases with particular reference to the pathogenesis and rationale treatment by hepatic artery ligation. Cancer. 1983; 51 (8): 1532–1536.

6. Andersson R., Tranberg K.G., Bengmark S. Hemoperitoneum after spontaneous rupture of liver tumor: results of surgical treatment. HPB Surgery. 1988; 1 (1): 81–83.

7. Cozzi P.J., Morris D.L. Two cases of spontaneous liver rupture and literature review. HPB Surgery. 1996; 9 (4): 257–260.

8. Abercrombie J. Hemorrhage of the liver. Lond. Med. Gaz. 1844; 34: 792–794.

9. Vigil-De G.P., Ortega-Paz L. Pre-eclampsia/eclampsia and hepatic rupture. Int. J. Gynecol. Obst. 2012; 118 (3): 186–189. http://doi.org/10.1016/j.ijgo.2012.03.042.

10. Ионкин Д.А., Икрамов Р.З., Вишневский В.А., Кабанова Т.И., Жаворонкова О.И., Коваленко З.А. Спонтанная подкапсульная гематома печени на фоне HELLP синдрома. Анналы хирургической гепатологии. 2011; 16 (3): 106–109.

11. Zangemeister W. Die Lehre von der Eklampsie auf Grund eigener Untersuchungen dargestellt. Verlag: S. Hirzel, Leipzig, 1926; 44 p.

12. Nelson E.W., Archibald L., Albo D. Spontaneous hepatic rupture in pregnancy. Am. J. Surg. 1977; 134 (6): 817–820.

13. Hunter S.K., Martin M., Benda J.A., Zlantik F.J. Liver transplant after massive spontaneous hepatic rupture in pregnancy complicated by preeclampsia. Obstet. Gynecol. 1995; 85 (5 Pt. 2): 819–822.

14. Mascarenhas R., Mathias J., Varadarajan R., Geoghegan J., Traynor Mr.O. Spontaneous hepatic rupture: a report of five cases. HPB (Oxford). 2002; 4 (4): 167–170. http://doi.org/10.1080/13651820260503819.

15. Nunes J.O., Turner M.-A., Fulcher A.S. Abdominal imaging features of HELLP syndrome: A 10-year retrospective review. Am. J. Roentgenol. 2005; 185 (5): 1205–1210. http://doi.org/10.2214/AJR.04.0817.

16. Suarez B., Alves K., Senat M.V., Fromageot J., Fischer C., Rosenberg P., Ville Y. Abdominal pain and preeclampsia: sonographic findings in the maternal liver. J. Ultrasound. Med. 2002; 21 (10): 1077–1083.

17. Степанова Ю.А., Борсуков А.В., Панченков Д.Н. Чрескожные вмешательства на органах гепатопанкреатобилиарной зоны и селезенке под контролем ультразвука. Часть I. Чрескожные вмешательства на печени. Диагностическая и интервенционная радиология. 2009; 3 (1): 55–77.

18. Domadia N., Bheda H., Modiya S., Raychaudhari C. Role of CT scan in diagnosis of HELLP syndrome: Radiologist’s perspective. IAIM. 2017; 4 (2): 60–63.

19. Yagmurdur M.C., Agalar F., Daphan C.E. Spontaneous hepatic rupture in pregnancy. Eur. J. Emerg. Med. 2000; 7 (1): 75–76.

20. Smith L.G., Moise K.J., Dildy G.A., Carpenter R.J. Spontaneous rupture of liver during pregnancy: Current therapy. Obstet. Gynecol. 1991; 77 (2): 171–175.

21. Gutovich J.M., Van Allan R.J. Hepatic artery embolization for hepatic rupture in HELLP syndrome. J. Vasc. Interv. Radiol. 2016; 27 (12): 1931–1933. http://doi.org/10.1016/j.jvir.2016.08.003.

Лекарственные поражения печени как осложнение терапии гестагенами при невынашивании беременности

Повышение показателей функции печени может быть обусловлено редко диагностируемыми лекарственными поражениями печени. Их частота у беременных возрастает на фоне терапии невынашивания гестагенами, обладающими потенциальной гепатотоксичностью. Проведен анализ клинического случая с развитием острого гепатита, вызванного применением дидрогестерона и микронизированного прогестерона, согласно критериям European Association for the Study of the Liver и шкале RUCAM с учетом физиологического роста активности щелочной фосфатазы при гестации. Определены вероятность лекарственного поражения печени, факторы риска, тип, степень тяжести. Показаны типичные ошибки в диагностике и лечении, даны рекомендации по применению гепатопротекторов у женщин с данной патологией. Высказано мнение о генетическом родстве гестаген-индуцированного повреждения печени и внутрипеченочного холестаза при беременности и необходимости создания клинических рекомендаций по ведению беременных с лекарственными поражениями печени. 

Биохимические анализы крови в динамике при госпитализациях

Введение

Отклонения печеночных проб регистрируются у 3–5% беременных женщин [1]. Одни практические врачи, редко контактирующие с беременными, считают это физиологическими вариациями при нормальной беременности, другие – проявлениями дискинезии желчевыводящих путей (ДЖВП). Ряд клиницистов относят увеличение активности трансаминаз к бессимптомному проявлению внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ) или неалкогольной жировой болезни печени [2]. Однако при росте показателей функции печени редко учитывается гепатотоксический эффект лекарственных средств (ЛС). Между тем повышение уровня трансаминаз часто является признаком гепатоцеллюлярного повреждения печени [3].

Наш клинический опыт показывает, что в настоящее время лекарственные поражения печени (ЛПП) следуют по частоте за ВХБ как причина кожного зуда и ухудшения печеночных проб. Многие ЛС, рутинно применяемые у беременных, могут вызвать ЛПП, начиная с редкого подъема активности трансаминаз и заканчивая тяжелым аутоиммунным процессом с летальным исходом. Это, например, метилдопа, метопролол, амоксициллина клавуланат, джозамицин, нитрофурантоин, гестагены, гепарины, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, антимикотики, противоэпилептические и антиретровирусные препараты. Беременность является фактором риска развития ЛПП, так как метаболизм ЛС в печени при гестации изменяется. Потенциально гепатотоксичные препараты применяются в акушерстве согласно оценке «польза/риск». Поли­прагмазия способствует росту лекарственно-индуцированных гепатитов, но их диагностируют не­оправданно мало [3, 4]. Не разработаны клинические рекомендации по ведению беременных с ЛПП.

Накоплению данных по ЛПП препятствует их редкая регистрация в разделе «Мониторинг эффективности и безопасности лекарственных препаратов» сайта Росздравнадзора. При развитии осложнений фармакотерапии необходимо заполнить «Извещение о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата» и отправить онлайн на сайт npr.roszdravnadzor.ru. Рост ЛПП во многом связан с массовым применением гестагенов при невынашивании и использованием вспомогательных репродуктивных технологий [5, 6]. Их потенциальная гепатотоксичность маркирована в официальных инструкциях, а применение прогестерона при беременности рекомендуется только при установленной недостаточности гормонов желтого тела [7]. Тем не менее гестагены часто назначают при неопределенных болях в животе, воспринимаемых некоторыми акушерами-гинекологами a priori как угроза выкидыша.

Клиническое наблюдение

Пациентка М., 29 лет, поступила в Перинатальный центр ОГБУЗ «Клиническая больница № 1» г. Смолен­ска 11.11.2019 с диагнозом: «беременность 27–28 недель. Угрожающие преждевременные роды. Осложненный акушерско-гинекологический анамнез (привычное невынашивание: две замершие беременности, два самопроизвольных выкидыша). Осложненный соматический анамнез (ДЖВП)». Предъявляла жалобы на умеренный зуд кожи ладоней, живота, нижних конечностей в течение месяца, горечь во рту, периодические тупые боли в эпигастрии после еды, снижение аппетита, утомляемость.

Анамнез

В связи с невынашиванием женщина прошла иммунологическое и генетическое тестирование, в заключении от 17.10.2017 указано: «Исключены тромбофилия, первичный и вторичный АФС, с вероятностью 80% – аутоиммунные поражения печени, первичный билиарный холангит». При госпитализации в 7–8 недель по поводу угрозы выкидыша назначен дидрогестерон по 20 мг/сут per os. При второй госпитализации в 10–11 недель с тем же диагнозом зафиксирован подъем АЛТ и АСТ (таблица). УЗИ органов брюшной полости от 11.07.2019: желчный пузырь с тенденцией к увеличению – 94 × 28 мм, в полости билиарный сладж. Заключение: косвенные признаки ДЖВП по гипотоническому типу. Терапевт диагностировала ДЖВП и назначила экстракт артишока. С 13.10.2019 дидрогестерон заменен на микронизированный прогестерон 400 мг/сут интравагинально.

Результаты обследования

В общеклиническом анализе крови от 11.11.2019 выявлено снижение количества эритроцитов – 2,89 × 1012/л, гемоглобина – 100 г/л и двукратный рост СОЭ с 31 до 62 мм/ч по сравнению с уровнем в 10–11 недель, что не исключало его патологического происхождения. Повышение СОЭ достоверно в третьем триместре только при значении 70 мм/ч и более, так как относительно увеличивается концентрация глобулинов в крови [1]. Как видно из таблицы, через три недели после начала приема дидрогестерона выросли печеночные пробы, а после перевода на прогестерон произошел резкий скачок активности трансаминаз, трехкратное повышение уровня холестерина и умеренное – щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина за счет конъюгированного. Зафиксирована также высокая активность ГТП.

Повышение активности ЩФ характерно для беременности, она увеличивается до двух раз, достигая максимума в третьем триместре, за счет продукции плацентарной фракции [1, 2]. Гиперхолестеринемия постепенно развивается в гестационном периоде в связи с интенсификацией липидного обмена и утилизацией холестерина и необходима для синтеза стероидных гормонов и кальцитриола [1]. Однако их быстрый рост, соизмеримый с подъемом АЛТ и АСТ, свидетельствовал о наличии изменений со стороны печени, так как произошел в течение трех недель первого триместра, что невозможно в физиологических условиях. В общем анализе мочи обнаружен билирубин (1 мг/дл). Маркеры вирусных гепатитов были отрицательны, показатель МНО был в пределах нормы: 0,94–1,0 (норма 0,84–1,26). Уровень желчных кислот в крови был повышен – 22,6 мкмоль/л (норма менее 10). Таким образом, у пациентки имелись признаки острого, прогрессирующего поражения печени.

УЗИ органов брюшной полости: желчный пузырь увеличен – длинник 98 мм, поперечник 29 мм, в полости подвижные сгустки повышенной эхогенности – замазкообразная желчь. Заключение: признаки ДЖВП по гипотоническому типу. Желчный сладж. Скрининговое УЗИ: беременность 27–28 недель, головное предлежание. Кровоток не нарушен. Предполагаемая масса плода – 1080 г. Шейка матки – 40 мм, зев закрыт.

При госпитализации назначены дексаметазон 8 мг № 3 в/м в течение суток, магнезиальная терапия, продолжала получать микронизированный прогестерон 400 мг/сут.

В результате осмотра терапевта поставлен диагноз: «дискинезия желчевыводящих путей. Внутрипеченочный холестаз беременных (?). Анемия I степени. Хронический гастрит, ремиссия». Назначены экстракт артишока, железа сульфат.

Еще на амбулаторном этапе терапевтом была допущена типичная ошибка – установлен ложный диагноз ДЖВП, основанный на низкопрофессиональном уровне абдоминальной сонографии, неквалифицированной интерпретации УЗИ и отклонений печеночных проб [8, 9], который был продублирован при последующих госпитализациях. Мы присоединяемся к существующей точке зрения о том, что врач ультразвуковой диагностики не должен указывать заболевание в заключении, навязывая клиницисту свое мнение. Наличие желчного сладжа и повышение уровня АЛТ и АСТ, напротив, исключает диагноз функциональной ДЖВП [8, 9]. Увеличение размеров желчного пузыря, выявляемое у большой части беременных, – физиологическая норма. Желчный сладж у беременных нестоек и чаще всего исчезает после родов. Его формированию способствуют гипотонус желчного пузыря и изменение химизма желчи при гестации. В описанном случае желчный сладж был также следствием холестаза, гиперхолестеринемии и мог привести к раннему развитию желчнокаменной болезни (ЖКБ). Экстракт артишока – желчегонное ЛС, которое не эффективно и даже противопоказано при острых поражениях печени [7]. Он не относится к препаратам доказательной медицины, отсутствует в клинических протоколах по заболеваниям печени. Как показывает наш опыт, экстракт артишока часто неправомочно назначается беременным при физиологической гипотонии желчного пузыря, подъеме трансаминаз и даже клинически выраженном синдроме холестаза с кожным зудом.

В результате консультации доцента объективно: склеры иктеричны. Живот при пальпации мягкий, чувствительный в эпигастрии. Заключение: острый лекарственный гепатит, индуцированный гестагенами, средней тяжести. Диагноз поставлен на основании наличия факторов риска ЛПП (женский пол, беременность, потенциальная гепатотоксичность гестагенов), анамнеза (повышение уровня трансаминаз через три недели от начала приема дидрогестерона, появление кожного зуда, диспепсического и астенического синдромов с отрицательной лабораторной динамикой на фоне терапии прогестероном). Рекомендовано: диета, уменьшение лекарственной нагрузки на печень – отменить микронизированный прогестерон, экстракт артишока, поливитамины. Назначить урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) 1500 мг/сут.

Пренатальный консилиум отменил прогестерон с учетом развития ЛПП, срока 27–28 недель, данных скринингового УЗИ. Через 7–9 дней у больной улучшился аппетит, исчезла горечь во рту, купировался кожный зуд. Выписана 22.11.2019 с положительной лабораторной динамикой. Рекомендовано: наблюдение терапевта, диета, прием УДХК с постепенным снижением дозы под контролем печеночных проб. УДХК отменена в 32–33 недели при нормализации печеночных проб. Далее беременность и роды протекали без особенностей.

Анализ ЛПП по шкале RUCAM, 2016 и критериям EASL, 2019

Причинно-следственные связи, подтверждающие достоверность ЛПП, оценивали у пациентки согласно диагностическому алгоритму RUCAM, 2016 г. [10]. Вероятность ЛПП по шкале RUCAM составила семь баллов (вероятно, при шести-восьми). Гепатоцеллюлярный тип повреждения определен у нее по кратностям максимальных уровней АЛТ и ЩФ к верхним пределам их норм (см. в таблице верхние пределы референсных интервалов): АЛТ/ВПН = 27,2 (954/35) – более пяти норм; ЩФ/ВПН = 1,82 (546/300) – менее двух норм. ЛПП расценено как острое, так как срок его развития был менее чем через три месяца от начала приема дидрогестерона. Вычислен показатель R – соотношение активности ферментов, то есть кратностей АЛТ/ВПН к ЩФ/ВПН, который составил 14,9 (27,2/1,82). Показатель R был значительно выше пяти, что подтверждало гепатоцеллюлярный тип поражения печени даже при умеренном росте ЩФ за счет плацентарной фракции [3, 4]. По нашему мнению, для определения типа ЛПП у беременных более корректно опираться на отношение АЛТ/ВПН и значение R, нежели на кратность ЩФ/ВПН, так как последний показатель не совсем достоверен с учетом физиологического увеличения активности ЩФ при гестации [1]. Умеренная степень тяжести обоснована появлением у пациентки симптоматики, превышением уровней АЛТ и билирубина в два и более раз от верхних пределов норм [3, 4].

Обсуждение

В гестационном периоде различают две группы поражений печени. Первая – связанные с беременностью и генетической предрасположенностью: при неукротимой рвоте беременной, ВХБ, HELLP-синдроме, острой жировой дистрофии печени (ОЖДП) [11, 12]. Вторая – не связанные с беременностью заболевания различного генеза: вирусные гепатиты, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит и цирроз, аутоиммунные (аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит), билиарная обструкция и прочие болезни, редкие при гестации [4, 11–13]. Поражение, развившееся во второй половине беременности, предварительно трактуется как обусловленное ею. Дифференциальный диагноз ЛПП проводится с ВХБ и иными болезнями, протекающими с синдромом холестаза. При HELLP-синдроме и ОЖДП он отсутствует. Отличиями ЛПП от ВХБ в данном случае являются лекарственный анамнез, раннее повышение активности трансаминаз, развитие у пациентки диспепсического и астенического синдромов, отсутствие рецидива после отмены УДХК. Возможно спонтанное купирование легкого поражения при отмене гепатотоксического ЛС. Для ВХБ типично низкое качество жизни за счет мучительного зуда при удовлетворительном состоянии, исчезновение клинико-лабораторных признаков после родов в течение трех-четырех недель без лечения [11–13].

Помимо проведенных у больной исследований для дифференциальной диагностики могут быть необходимы также анализ белковых фракций, развернутая коагулограмма. МРТ без введения контраста и ФГДС назначают со второго триместра при спорных результатах абдоминального УЗИ, тяжелом холестазе и прогрессирующей желтухе, которые могут скрывать за собой редкие у беременных заболевания: опухоли печени и поджелудочной железы, печеночные метастазы, холангиокарциному, цирроз и саркоидоз печени, псевдотуморозный панкреатит, синдром Бадда – Киари [13]. В неясных случаях возможна низкодозовая КТ [13], в послеродовом периоде – поиск генетических мутаций для исключения наследственных поражений печени [14, 15].

С современных позиций, основанных на изучении генома человека, предполагается, что значительная часть случаев ЛПП и ВХБ относится к внутрипеченочному семейному холестазу (ВСХ). ВСХ – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием, приводящих к гиперпродукции желчных кислот. Установлено три генетических типа ВСХ: I, II, III, вызванных, соответственно, мутациями в генах ATP8B1, ABCB11, ABCB4. Тяжелые формы ВСХ приводят к формированию цирроза печени в раннем детстве, создают высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Мутация гена ABCB4 в хромосоме 7, кодирующего белок MDR3, ведет к дефектам транспортных белков печени, синтеза билиарных фосфолипидов, метаболизма прогестерона и гиперпродукции желчных кислот. В результате развивается синдром гепатоцеллюлярного холестаза или наследственная ЖКБ с ранним дебютом. ВХБ и лекарственный холестаз являются поздними вариантами ВСХ III типа [13–15]. Мы полагаем, что гестаген-индуцированное ЛПП представляет собой самую мягкую разновидность ВСХ III типа – вторичный, спровоцированный ВХБ, проявляющийся только при воздействии гепатотоксичного ЛС.

Факторами риска развития острого ЛПП у пациентки явились женский пол, беременность, невынашивание, гепатотоксичный потенциал гестагенов и, вероятно, генетические особенности печеночного метаболизма [3, 4, 13]. Повышенная активность ГТП косвенно свидетельствовала о ВСХ III с мутацией гена ABCB4 [13, 14]. К сожалению, возможности и запаса времени на поиск мутации ABCB4 не было. Виновником реализации вероятного генетического дефекта явился дидрогестерон, на что указывает короткий латентный период от его назначения до подъема уровня трансаминаз. Дидрогестерон (категория действия на плод В по FDA) редко вызывает холестатический гепатит. Назначение прогестерона (категория D по Food and Drug Administration, FDA), обладающего прогнозируемой гепатотоксичностью [7], ускорило прогрессирование ЛПП и привело к появлению кожного зуда. На начальном этапе заболевания в ведении больной были допущены лечебно-диагностические ошибки. В результате отмены прогестерона и терапии УДХК были быстро купированы симптомы ЛПП.

Тактика ведения беременных с лекарственно-индуцированным гепатитом заключается, прежде всего, в отмене подозреваемого агента. При легком течении рекомендуется снижение дозы гестагена, если невозможно прекратить прием. В более тяжелых случаях следует рассмотреть вопрос о применении немедикаментозных методов лечения невынашивания.

Лечение

Терапия ЛПП опирается на патогенетическое обоснование в связи с отсутствием серьезной доказательной базы по применению гепатопротекторов при гестации. Типичными ошибками в лечении при жалобах на зуд у беременных являются назначение эссенциальных фосфолипидов, экстракта артишока, антигистаминных препаратов, наружных дерматологических средств. Они неэффективны при холестазе и создают дополнительную лекарственную нагрузку на печень и плод [16]. К гепатопротекторам, регламентированным к применению у беременных клиническими протоколами, относятся УДХК, адеметионин, эссенциальные фосфолипиды, разрешенные со второго триместра в стандартных дозах. УДХК (категория В по классификации FDA) – препарат выбора при синдроме холестаза с множественными лечебными эффектами [17] и наибольшей доказательной базой по эффективности и безопасности [3, 4, 12, 13]. Препаратом резерва является адеметионин (категория A по FDA). Он снижает интенсивность зуда, но меньше влияет на печеночные пробы, применяется при непереносимости УДХК и в комбинации с ней [3, 4, 12, 13]. Адеметионин вначале вводится инфузионно с переходом на прием per os. Эссенциальные фосфолипиды патогенетически обоснованы только при ЛПП с синдромом цитолиза [4]. N-ацетилцистеин (категория В по FDA) имеет доказательную базу при поражении, вызванном ацетаминофеном, и применяется при отдельных типах ЛПП [3, 4, 11, 13]. Для ослабления мучительного зуда кратковременно используется симптоматическая терапия. К ее препаратам с доказанной эффективностью относится колестирамин [3, 4, 7, 16]. В его отсутствие и при проявлениях интоксикации могут назначаться полиметилсилоксана полигидрат [18] и активированный уголь (категория А по FDA) [7, 16]. Энтерсорбенты связывают желчные кислоты в тонкой кишке, но выводят жирорастворимые витамины. При их приеме свыше двух недель и гипопротромбинемии необходимо введение витамина K [7, 16].

Заключение

Гестагениндуцированное ЛПП представляет собой наиболее мягкий вариант ВСХ III типа, который проявляется только при воздействии ЛС и имеет генетическое родство с ВХБ. С учетом возрастающей частоты применения гестагенов данный вариант поражения целесообразно ввести в классификацию болезней печени, связанных с беременностью, как вторичный вариант ВХБ. Характеристики ЛПП необходимо анализировать по критериям EASL и шкале RUCAM, принимая во внимание физио­логический рост активности ЩФ при гестации. Из-за потенциальной гепатотоксичности следует назначать беременным гестагены строго по показаниям. При повышении активности трансаминаз нужно рассмотреть вопрос о применении альтернативных методов лечения невынашивания. В связи с ростом частоты лекарственно индуцированных гепатитов при гестации, представляющих собой междисциплинарную проблему, назрела необходимость создания клинических рекомендаций по ЛПП у беременных.  

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Информация о финансовой поддержке. Исследование не имело финансовой поддержки.

Болезни печени и беременность

НРБ, как правило, развивается в первом триместре между 4-10 неделей, но описаны случаи заболевания на 20-й неделе. Персистирующая рвота без каких-либо объективных причин, сопровождающаяся резким похуданием с потерей не менее 5% массы тела позволяет заподозрить НРБ. У около половины пациентов с НРБ повышается АЛТ/АСТ до 8 раз, и билирубин до 4 раз выше нормы. Осложнения НРБ включают энцефалопатию Гайе-Вернике (при алкоголизме), разрыв пищевода, пневмоторакс, кровоизлияния в сетчатку и повреждение почек. Показаниями к госпитализации являются неукротимая рвота, позывы к рвоте при приеме жидкостей, отсутствие эффекта амбулаторного лечения, продолжающееся снижение веса, ухудшение общего самочувствия.

ОЖПБ обычно проявляется во второй половине беременности, в среднем на 36 неделе (описаны случаи от 27-й до 40-й недели). После развития симптоматики заболевания (описано выше), при отсутствии своевременной диагностики и лечения у 50% и 60% пациентов развивается острая почечная недостаточность и печеночная энцефалопатия, соответственно. Примерно у каждой второго пациента отмечаются артериальная гипертензия, протеинурия и отеки. АЛТ/АСТ может повышаться до 12 раз, билирубин до 5 раз выше нормы. Пациенты с ОЖПБ должны быть госпитализированы при подозрении или подтверждении этого заболевания для проведения соответствующего лечения.

ВПХБ наиболее часто развивается в третьем триместре, около 30 недели беременности, с дальнейшим полным разрешением симптоматики заболевания в течение 2-х суток после родоразрешения. Заболевание сопровождается повышением АЛТ/АСТ до 20 раз, билирубина до 6 раз выше нормы. Наиболее важным диагностическим тестом является уровень желчных кислот в крови, который обычно превышается 10 мкмоль/л. Показаниями к госпитализации являются отсутствие эффекта амбулаторного лечения, прогрессирование изменений лабораторных показателей функции печени.

HELLP-синдром в большинстве случаев развивается на фоне преэклампсии во втором и третьем триместре беременности. В 30% случаев HELLP-синдром может проявляться после родоразрешения. Лабораторные признаки HELLP-синдрома включают повышение АСТ до 2 раз выше нормы, снижение тромбоцитов до 100 и менее, а также повышение лактатдегидрогеназы свыше 600 Ед/л. С учетом серьезного прогноза заболевания, все пациенты с HELLP-синдромом должны быть госпитализированы.

Заболевания печени во время беременности: сложный клинический вопрос

Abstract

Одной из наименее изученных тем в области акушерства являются заболевания печени во время беременности, что создает проблемы как для гинекологов, так и для гепатологов. Приблизительно 3% беременных женщин страдают какой-либо формой заболевания печени во время беременности. Некоторые из этих состояний могут быть фатальными как для матери, так и для ребенка. Кроме того, при беременности необходимо дифференцировать 3 типа заболеваний печени.Один тип — это заболевание печени, непосредственно связанное с беременностью, которое может возникнуть в определенное время во время беременности. Другим типом является заболевание печени, не связанное с беременностью, которое может возникнуть в любое время, например вирусный или лекарственный гепатит. Кроме того, беременность может наступить у женщин с ранее существовавшим заболеванием печени. Крайне важно, чтобы клиницисты были знакомы с этим расстройством, чтобы они могли быстро и адекватно реагировать во всех этих ситуациях, особенно когда необходимо экстренное родоразрешение и его нельзя откладывать.

MeSH Ключевые слова: Роды, Акушерство; Заболевания печени; Беременность

История вопроса

Заболевания печени при беременности относительно мало изучены и представляют проблему для консультации гинеколога и гепатолога. Почти 3% беременностей осложняются той или иной формой заболевания печени, а тяжелые заболевания печени, связанные с беременностью, могут иметь фатальные последствия как для матери, так и для ребенка. Диагностические и терапевтические решения должны учитывать последствия как для матери, так и для ребенка, а быстрая диагностика необходима в тяжелых случаях, поскольку решение о немедленных родах важно для исхода для матери и плода.У беременных женщин происходят некоторые физиологические изменения, которые могут имитировать заболевание печени; поэтому их необходимо учитывать при диагностическом подходе к женщинам с подозрением на заболевание печени [1–6]. Беременность связана с гипердинамическим статусом кровообращения, так как сердечный выброс матери и частота сердечных сокращений увеличиваются во время беременности. С другой стороны, кровоснабжение печени остается неизменным [2–6]. Паукообразная ангиома и пальмарная эритема, которые являются типичными клиническими маркерами заболевания печени, обычно наблюдаются во время беременности как следствие гиперэстрогенного состояния.Эти физические изменения обычно исчезают после родов. Подвижность желчного пузыря снижена, что увеличивает частоту желчнокаменной болезни у беременных [3–6]. Биохимические и гематологические тесты при нормальной беременности показывают снижение уровня альбумина во всех триместрах из-за гемодилюции, и снижение уровня альбумина становится более выраженным по мере увеличения срока беременности. Щелочная фосфатаза (ЩФ) повышена в третьем триместре, но она имеет плацентарное происхождение из-за развития костей плода. Уровни альфа-фетопротеина (АФП) также увеличиваются, поскольку он вырабатывается печенью плода [1–7].Напротив, другие биохимические тесты печени, такие как концентрация общих желчных кислот, сывороточная аланинтрансаминаза (АЛТ), аспартатаминотрансаминаза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) и билирубин, остаются в пределах нормы при нормальной беременности. Однако из-за гемодилюции их диапазоны могут изменяться со снижением верхней границы [1,3]. Беременность является прокоагулянтным состоянием, при котором факторы свертывания (I, II, V, VII, X и XII) и фибриноген повышены, тогда как диапазоны протромбинового времени (PT) и активированного частичного тромбопластинового времени (APT) находятся в пределах нормы. значения [1,3].Таким образом, повышение уровня трансаминаз, билирубина, общего количества желчных кислот натощак или ПВ выше нормального диапазона во время беременности являются ненормальными и указывают на патологическое состояние, требующее немедленной оценки [1].

У беременных женщин с подозрением на заболевание печени следует различать 2 основные категории заболеваний печени: заболевания печени, не связанные с беременностью, и несколько заболеваний, непосредственно связанных с беременностью [1,2]. Заболевания печени, связанные с беременностью, в своем возникновении проявляют специфичные для триместра характеристики, тогда как заболевания печени, не связанные с беременностью, могут возникнуть в любое время [3].Время появления клинических проявлений и отклонений от нормы печеночных тестов имеет решающее значение для определения диагноза и стратегии лечения. Например, гиперемезис беременных (HG) представляет собой связанное с беременностью заболевание печени на ранних сроках беременности, в то время как внутрипеченочный холестаз беременных (ICP), преэклампсия с поражением печени, включая гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов и синдром низкого уровня тромбоцитов (HELLP) и острое жировое печени беременных (AFLP) — это состояния, поражающие печень на поздних сроках беременности [1,3,7].Согласно литературным данным, уровень смертности матерей с заболеваниями печени, связанными с беременностью, составляет от 0 до 25%. Основными факторами, определяющими материнский прогноз, являются причина заболевания печени, степень нарушения синтетической, метаболической и экскреторной функции печени, сроки родов (т. е. задержка родов при HELLP или AFLP) [8–10]. Заболевания печени, совпадающие с беременностью, могут быть классифицированы как те, которые присутствуют de novo во время беременности, или беременность может возникнуть у женщин с ранее существовавшим хроническим заболеванием печени (ХЗП) [1,3].Ввиду ограниченного объема эта группа заболеваний в данном обзоре рассматриваться не будет.

Недавние исследования и последующие достижения в области лечения привели к улучшению, но все еще неудовлетворительным исходам для матери и плода. Здесь мы рассмотрим последние достижения в понимании этиологии, клинического течения и лечения заболеваний печени во время беременности, особенно заболеваний печени, характерных только для беременных.

Заболевания печени, связанные с беременностью

Гиперемезис беременных

HG определяется как тошнота и непрекращающаяся рвота, которые приводят к обезвоживанию, кетозу и потере массы тела >5% от массы тела [1,11].HG осложняет примерно 0,3–2,0% беременностей в течение первого триместра. Симптомы обычно начинаются до 9-й недели беременности и исчезают к 20-й неделе беременности [1,2,11]. HG не является истинным заболеванием печени, но примерно в половине случаев он связан с аномальными результатами печеночных тестов [1,3,7]. Было показано, что многоплодная беременность, повышенный индекс массы тела (ИМТ), ранее существовавший диабет, психические заболевания и ГГ при предыдущей беременности являются факторами риска развития ГГ [7].

Клинические признаки приводят к дегидратации и повышению почечных показателей, электролитным нарушениям, метаболическому алкалозу и эритроцитозу [1,2,7,12]. Отклонения от нормы результатов печеночных проб наблюдаются примерно у половины всех беременных женщин [2,13–15]. Повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке обычно достигает 200 ЕД/л, и это наиболее распространенный патологический результат печеночных проб. Также могут наблюдаться другие биохимические аномалии, такие как повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке [1,3,7]. В дополнение к лабораторным исследованиям УЗИ брюшной полости должно показать нормальную паренхиму печени без обструкции желчевыводящих путей, а акушерское УЗИ может исключить пузырный занос и многоплодную беременность [1–3,7,12].У беременных женщин с аномальными ферментами печени с ГГ или без нее в первом триместре необходимо исключить другие причины аномальных ферментов печени [1,3].

Лечение HG является поддерживающим и включает внутривенное восполнение жидкости, коррекцию электролитных нарушений, использование противорвотных средств, возможно парентеральное питание и витаминные добавки [1,2,7,14,16].

Внутрипеченочный холестаз беременных

ВХБ является наиболее частой причиной холестаза беременных и наиболее частым заболеванием печени, связанным с беременностью.ДЦП представляет собой форму заболевания печени, характеризующуюся обратимым холестатическим состоянием, которое обычно возникает в конце второго и третьего триместра, хотя редко проявляется уже на 7-й неделе беременности. ДЦП имеет быстрое постнатальное разрешение, при этом признаки и симптомы обычно исчезают спонтанно в течение 6 недель после родов. ДЦП рецидивирует более чем в половине последующих беременностей [1–3,7,17–20]. Заболеваемость ВХБ широко варьирует, с географическими различиями в скорости заболевания. Сообщается, что уровень заболеваемости в Европе колеблется от 0.от 5% до 1,8% беременностей. Самый высокий пик заболеваемости зарегистрирован в странах Южной Америки (до 28%) и в Скандинавии. Интересно, что ДЦП чаще встречается в холодные месяцы в странах Скандинавии и Южной Америки по неизвестным причинам [1,7,17–21]. Факторами риска, которые, как сообщается, связаны с увеличением частоты ВХБ, являются возраст матери >35 лет, многоплодие, история использования оральных контрацептивов, история лечения бесплодия у женщин и история ВЧД во время предыдущих беременностей [1,5,20,22, 23].

Патофизиологически при ДЦП наблюдается нарушение транспорта желчи через канальцевую мембрану с многофакторной этиологией [3,20,24–28]. Сообщалось, что генетические, гормональные факторы и факторы окружающей среды играют роль в этиопатогенезе ВЧД [3,5,20]. ВЧД появляется на поздних сроках беременности, когда концентрация эстрогена в сыворотке достигает пика; он чаще встречается при беременности двойней, у которой более высокий уровень эстрогена, и проходит после родов, когда уровень половых гормонов падает [2,3,5,20,28–30].Еще одним интересным наблюдением в контексте ПМС является его сезонная изменчивость в некоторых странах. Факторы окружающей среды могут индуцировать ВЧД у генетически предрасположенных пациентов. По эпидемиологическим данным, ДЦП чаще встречается в зимний период. Предполагается, что сезонные колебания ВЧД связаны с диетическими факторами, связанными с низким уровнем материнского селена и цинка и высоким уровнем меди [20,28,30].

Основным симптомом ДЦП является зуд, который обычно преобладает на ладонях и подошвах стоп и усиливается ночью [1,20].Зуд часто развивается после 25 недель беременности, причем 80% случаев возникают после 30-й недели [3]. Другие симптомы ДЦП могут включать стеаторею, мальабсорбцию жирорастворимых витаминов и потерю веса из-за холестаза [5]. Желтуха встречается с частотой 14-25% и может развиться через 1-4 недели после появления зуда, с темной мочой и бледным калом у некоторых женщин [20,31]. Наиболее важным биохимическим тестом в контексте ВЧД является концентрация общих желчных кислот, которая может быть первым, а иногда и единственным лабораторным отклонением [1,20].Значения желчных кислот в сыворотке могут колебаться и увеличиваться по мере развития беременности; поэтому рекомендуется проверять его еженедельно у женщин с ДЦП [1]. Уровни сывороточных желчных кислот также имеют прогностическое значение. Согласно более ранним сообщениям, существует связь между концентрацией желчных кислот в сыворотке крови матери и риском нежелательного исхода беременности (самопроизвольные и ятрогенные преждевременные роды, мертворождение, госпитализация в отделение новорожденных) [1,31,32]. Недавно Джинс и др. [32] проспективно проанализировали взаимосвязь между риском неблагоприятных перинатальных исходов, включая мертворождение, и уровнем желчных кислот в сыворотке крови не натощак у женщин с ДЦП.Наиболее важным выводом исследования было то, что риск перинатальных осложнений повышен у женщин с уровнем желчных кислот в сыворотке крови не натощак ≥40 мкмоль/л [32,33]. Таким образом, в настоящее время считается, что >40 мкмоль желчных кислот в сыворотке крови при тяжелом ВХБ ассоциируется с неблагоприятными исходами беременности [1,7,32]. Аминотрансферазы обычно повышены в 2–10 раз, но могут быть повышены до 20 раз; уровни ГГТ в сыворотке нормальные или умеренно повышены менее чем в одной трети случаев, тогда как уровни билирубина редко превышают 100 мкмоль/л [3,5,20,33].ЩФ также повышена, но это повышение неспецифично из-за плацентарной продукции фермента [5]. PT часто нормальный, но может быть продлен из-за мальабсорбции витамина К [3,5]. При УЗИ органов брюшной полости патологии паренхимы печени и расширения желчных протоков нет. Биопсия печени требуется редко и обычно не выполняется. При выполнении гистопатология характеризуется внутрипеченочным холестазом без паренхиматозного воспаления [3,5,20]. Однако в некоторых случаях неопределенного диагноза целесообразно рассмотрение биопсии печени, например, у женщин с желтухой, но без зуда, симптомами, начавшимися до 20 недель беременности, и сохраняющимися аномальными лабораторными данными после 8 недель после родов [20,34].У пациентов с подозрением на ДЦП необходимо исключить другие гепатобилиарные заболевания [20].

Целями лечения ДЦП являются уменьшение симптомов у матери, улучшение результатов лабораторных анализов и улучшение состояния плода. Терапией первой линии при ДЦП является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в дозе 500 мг 2 раза в сутки или 15 мг/кг в сутки [20,35]. УДХК безопасна в третьем триместре, поскольку не сообщалось о побочных эффектах у матери или плода при использовании этого препарата при ДЦП [20]. Другие препараты, такие как холестирамин и S-аденозилметионин, не дали удовлетворительных результатов [5, 20, 36, 37].У женщин, которые не реагируют на УДХК, сочетание рифампицина с УДХК улучшает симптомы и лабораторные отклонения [38].

ДЦП имеет высокую частоту рецидивов (40–70%) при последующих беременностях [1]. Как правило, ВЧД является доброкачественным состоянием для матери, и зуд часто исчезает в первые дни после родов при нормализации лабораторных показателей (например, концентрации желчных кислот в сыворотке крови и других печеночных тестов). Тесты печени и контроль концентрации желчных кислот рекомендуются через 6–8 недель после родов.При наличии у женщины биохимических нарушений функции печени в течение более 3 мес после родов ей следует пройти дополнительные клинические исследования для исключения других или сопутствующих заболеваний печени [1]. Согласно последним данным, ДЦП связан с повышенным риском развития других гепатобилиарных заболеваний, таких как гепатит С, цирроз печени и камни в желчном пузыре. Кроме того, пациенты с сопутствующими хроническими заболеваниями печени (например, гепатитом С или хроническими гепатитами различной этиологии) имеют повышенный риск развития ДЦП [5,21].Причина этого эффекта неизвестна, но в свете наблюдений сильной положительной связи между ВЧД и гепатитом С как до, так и после диагностики ВХБ авторы рекомендуют тестирование на гепатит С у женщин с ВХБ [1,5,21].

В отличие от благоприятного прогноза для женщин с ДЦП, это может быть связано с плохим перинатальным исходом и повышенным риском преждевременных родов, дистресса плода и внезапной внутриутробной гибели плода, что является наиболее серьезной проблемой. Как упоминалось выше, тяжелое ВЧД с неблагоприятным исходом беременности связано с уровнем желчных кислот в сыворотке >40 мкмоль/л [1,7,39].

Таким образом, основным клиническим симптомом ДЦП является зуд, который часто развивается после 25 недель беременности, причем в большинстве случаев после 30 недель [3]. Концентрация общих желчных кислот в сыворотке является наиболее полезным биохимическим тестом, так как это может быть первый и, возможно, единственный результат теста, который является аномальным, но значения могут колебаться по мере развития беременности, что делает целесообразным еженедельные проверки у женщин с ДЦП [1]. Как правило, ДЦП является доброкачественным состоянием для матери, но оно может быть связано с неблагоприятным перинатальным исходом и повышенным риском преждевременных родов, дистресса плода и внезапной внутриутробной гибели плода.Терапией первой линии при ДЦП является 500 мг УДХК 2 раза в сутки или 15 мг/кг в сутки [20].

Острая жировая дистрофия печени беременных

AFLP представляет собой микровезикулярную жировую инфильтрацию гепатоцитов, также известную как острая желтая атрофия или острая жировая метаморфоза [1,3]. AFLP является неотложной медицинской и акушерской ситуацией, поскольку может быть фатальным как для матери, так и для ребенка при отсутствии раннего распознавания и надлежащего лечения [1,7]. AFLP является редким заболеванием, обычно возникающим в третьем триместре, с приблизительной частотой от 1:7000 до 1:16000 беременностей.В редких случаях AFLP может возникать уже на 22-й неделе беременности [7,40,41]. Факторы риска включают многоплодие, преэклампсию, многоплодную беременность и плод мужского пола, и, возможно, чаще встречается у женщин с недостаточным весом [1,7,41].

Патогенез AFLP до конца не ясен, но исследования, проведенные за последние несколько лет, позволяют предположить, что в большинстве случаев он может быть результатом митохондриальной дисфункции [5,41]. В некоторых случаях AFLP наблюдается дефект митохондриального окисления жирных кислот как у матери, так и у плода.Два фермента участвуют в митохондриальном окислении жирных кислот, и считается, что мутации в этих ферментах тесно связаны с AFLP: митохондриальный трифункциональный белок и его альфа-субъединица длинноцепочечная 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа (LCHAD) [3,42]. Более ранние отчеты показали, что у матерей новорожденных с дефицитом LCHAD вероятность развития синдрома AFLP или HELLP составляет 79% [1,3,41,43,44]. AFLP обычно возникает в третьем триместре, редко до 30 900 51 900 52 недель гестации, но до 20 % случаев проявляется постнатально [1,45].Клиническая картина вариабельна и включает неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, боль в животе, головная боль и недомогание. Клиническое течение может быстро прогрессировать до острой печеночной недостаточности и ее осложнений, таких как энцефалопатия, желтуха и коагулопатия [1,3,7,41,46].

Лабораторные тесты могут показать аномальные показатели печени, включая повышенный уровень аминотрансфераз (от легкого повышения до 1000 МЕ/л, но обычно 300–500 МЕ/мл) и гипербилирубинемию (часто >5 мг/дл).Часто присутствуют лейкоцитоз, нормохромная анемия и тромбоцитопения, а также гипоальбуминемия, повышенный уровень мочевой кислоты, нарушение функции почек, метаболический ацидоз, гипераммониемия и биохимический панкреатит. Могут отмечаться кетонурия и протеинурия. Гипогликемия характерна и предсказывает неблагоприятный прогноз. В тяжелых случаях могут быть обнаружены удлинение ПВ и снижение уровня фибриногена, в то время как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДИК) наблюдается примерно у 10% пациентов с AFLP. У ряда женщин с AFLP возникают осложнения, такие как асцит, плевральный выпот, острый панкреатит или дыхательная и почечная недостаточность.Распространены инфекции, а также вагинальные кровотечения или кровотечения из ран кесарева сечения, поскольку женщины с AFLP чрезвычайно восприимчивы к развитию коагулопатий из-за нарушения синтетической функции печени и/или ДВС-синдрома [1–3,7,41,47].

Диагноз AFLP ставится на основании клинических и лабораторных данных. Микровезикулярный стеатоз при биопсии печени является стандартным критерием, но редко необходим [7,41]. Визуализация может быть полезна для исключения других заболеваний (например, инфаркта печени или гематомы).При УЗИ брюшной полости или компьютерной томографии (КТ) выявляются признаки жировой инфильтрации, а современные методы визуализации имеют ограниченную применимость в диагностике AFLP. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить неинвазивные методы визуализации, которые будут приемлемы в качестве части стандартного лечения AFLP в будущем [1,5,41]. Пятнадцать лет назад Ch’ng et al. [48] ​​опубликовали исследование, в котором они предложили диагностические критерии, известные как критерии Суонси, для диагностики AFLP (48). В соответствии с этими критериями наличие 6 или более из этих признаков при отсутствии других этиологий свидетельствует о AFLP [48].Критерии Суонси имеют чувствительность 100% и специфичность 57%, с положительной и отрицательной прогностической ценностью 85% и 100% соответственно для диагностики AFLP [5,49,50].

Таблица 1

Предлагаемые Суонси диагностические критерии для диагностики острой жировой дистрофии печени у беременных [49].

2
Тошнота / рвота лейкоцитоз (> 11 × 10 6 / л)
боль в животе (в основном эпигастральные) возвышенность в сыворотке аммиака (> 47 ммоль / л)
Polydipsia / Polyuria повышенные трансаминазы (> 42 МЕ / л)
Encephalopathy Ascetes или яркая печень на ультразвук
повышенный билирубин (> 14 ммоль / л) почечная недостаточность (креатинин> 150 ммоль /л)
Гипогликемия (<4 ммоль/л) Коагулопатия (ПВ >14 с или АЧТВ >34 с)
Повышенный уровень мочевой кислоты (>340 ммоль/л) 7 0076 Микровезикоз

Основным дифференциальным диагнозом является HELLP-синдром из-за большого совпадения между AFLP и HELLP-синдромом.Таким образом, различить эти два расстройства часто бывает очень сложно, что может привести к задержке диагностики [7,17,41]. Раннее распознавание заболевания и родоразрешение плода вне зависимости от гестационного возраста являются ключом к успешному ведению с последующим оказанием материнской помощи, которая в основном носит поддерживающий характер. В литературе нет сообщений о выздоровлении до рождения ребенка. Опасным для жизни состоянием, связанным с AFLP, является острая печеночная недостаточность. Таким образом, необходима агрессивная стабилизация состояния матери в условиях интенсивной терапии с коррекцией коагуляции, гипогликемии и других нарушений [1–3,5,41].В некоторых нерандомизированных отчетах использование плазмафереза ​​(ПЭ), а также ПЭ в сочетании с непрерывной заместительной почечной терапией (ПЗПТ) после родов было связано с улучшением клинических исходов, включая снижение материнской смертности [51–53]. О трансплантации печени (ТП) сообщалось спорадически как о мере последнего шанса [1,54]. В ретроспективном анализе Westbrook et al. [54] оценили 54 случая заболеваний печени, связанных с беременностью; у 18 была AFLP и у 32 была болезнь, связанная с гипертонией/эклампсией.Показатели выживаемости составили 43/48, если не указано для ТП, и 4/6, если указано. Из 4 трансплантированных пациентов выжили 3. Исследование показывает в целом благоприятный прогноз при печеночной недостаточности, связанной с беременностью, но также показывает, что повышенный уровень лактата при наличии энцефалопатии лучше всего выявляет женщин с повышенным риском заболеваемости или смерти или ТП, в то время как критерии Королевского колледжа не были эффективными для прогнозирования. результат [54].

Большинство женщин выздоравливают в течение первого месяца после родов, но холестаз может сохраняться дольше.Гистологические изменения исчезают после родов, но могут сохраняться до 5 недель. Если нет признаков ранее существовавшей ХЗЛ, выздоровление считается полным. Все женщины и их дети должны пройти скрининг (путем молекулярного тестирования) на мутации LCHAD, в основном на наиболее распространенную мутацию G1528C [1–3, 5, 41, 55].

Таким образом, AFLP представляет собой неотложную медицинскую и акушерскую помощь, поскольку может привести к летальному исходу как для матери, так и для ребенка. AFLP является редким заболеванием и обычно возникает в третьем триместре [7,40]. Диагноз обычно устанавливается на основании клинических и лабораторных данных, исключения других заболеваний печени и диагностических критериев Суонси [1,48].Основным дифференциальным диагнозом является HELLP-синдром, но у женщин с AFLP чаще встречаются признаки печеночной недостаточности с коагулопатией, гипогликемией и энцефалопатией, а также почечная недостаточность [3]. Раннее распознавание заболевания и быстрые роды независимо от гестационного возраста являются ключом к успешному ведению, в дополнение к агрессивной поддерживающей терапии матери, в основном в отделении интенсивной терапии [1-3,5,41]. При отсутствии признаков предшествующей ХЗЛ большинство женщин полностью выздоравливают в течение первого месяца после родов.Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы понять эпидемиологию AFLP и оценить долгосрочные исходы для матери [41].

Преэклампсия, эклампсия и HELLP-синдром

По данным международного общества, изучающего артериальную гипертензию во время беременности, преэклампсия представляет собой мультисистемное расстройство, определяемое как de novo гипертензия после 20-й недели беременности с артериальным давлением (АД) ≥140/90 мм рт.ст. и протеинурия >300 мг/сут в сочетании с дисфункцией других органов у матери, такой как почечная недостаточность, поражение печени, неврологические или гематологические осложнения и маточно-плацентарная дисфункция, а также задержка роста плода [1,56].Основным признаком, отличающим эклампсию от преэклампсии, является наличие судорог [2].

HELLP-синдром представляет собой вариант тяжелой преэклампсии, который встречается у 12% пациенток с преэклампсией, но может встречаться и у пациенток с нормальным артериальным давлением [5,57]. Факторами риска HELLP являются пожилой возраст матери и многоплодие [7]. Синдром характеризуется наличием гемолиза, повышением активности печеночных аминотрансфераз и низким количеством тромбоцитов [3]. Расстройство может быть диагностировано до родов (у 70% женщин между 27 и 30 неделями) или после родов [7].В послеродовом периоде HELLP-синдром часто развивается в течение первых 48 ч, обычно у пациенток, имевших до родов протеинурию и артериальную гипертензию [58].

Патофизиологически предполагается, что некоторые молекулы, высвобождаемые из ткани плаценты, такие как оксид азота, простагландины и эндотелин, могут вызывать агрегацию тромбоцитов, эндотелиальную дисфункцию и гипертензию. Следовательно, повреждение эндотелия и отложение фибрина в кровеносных сосудах ответственны за развитие микроангиопатической гемолитической анемии (шистоциты и клетки Берра в мазке) с активацией и потреблением тромбоцитов [1,3].Дисфункция печени считается вторичной по отношению к отложению фибрина в синусоиды печени, что приводит к обструкции синусоидов, вазоспазму сосудистого русла печени и ишемии печени. Иногда это может приводить к большим гематомам, разрывам капсулы и внутрибрюшинным кровоизлияниям [1,3,59].

Диагноз HELLP-синдрома основывается главным образом на клинических признаках. Женщины часто обращаются с флюктуирующей коликоподобной болью в верхней части живота, обычно в эпигастрии или в правом подреберье.Кроме того, часто присутствуют неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота и недомогание. Артериальная гипертензия и протеинурия отмечаются у большинства женщин. Вследствие микроангиопатической гемолитической анемии повышены несвязанный билирубин и ЛДГ, тогда как активность печеночных ферментов умеренно повышена (АЛТ в 2–30 раз). Низкий уровень гаптоглобина можно использовать в качестве еще одного параметра для диагностики гемолиза. Наличие шистоцитов или клеток Берра в мазках свидетельствует о развитии микроангиопатической гемолитической анемии.Кроме того, часто встречается почечная недостаточность. У беременных тромбоцитопения (PLT <150×10 9 /л) может быть следствием гестационной тромбоцитопении (59%), иммунной тромбоцитопенической пурпуры (11%), преэклампсии (10%) или HELLP-синдрома. Кроме того, <100×10 9 тромбоцитов/л относительно редко встречается при преэклампсии и гестационной тромбоцитопении, но часто при иммунной тромбоцитопенической пурпуре и обязательно при HELLP-синдроме. В тяжелых случаях может возникать ДИК с признаками повышенного содержания продуктов деградации фибрина, низкого уровня фибриногена и повышенного ПВ [1–3, 5, 58, 60, 61].По данным литературы существует 2 классификации HELLP-синдрома: Теннесси () и Миссисипи, классифицирующая расстройство по значениям PLT () [60]. В системе классификации штата Миссисипи HELLP-синдром класса 3 считается клинически значимой переходной фазой HELLP-синдрома, которая имеет способность прогрессировать [58,60].

Таблица 2

Диагностические критерии HELLP штата Теннесси [60].

AST ≥70 IU / L 0 0 1

Таблица 3

Critialies Hellp Missiscippi [60 ].

тромбоцитов ≤100 × 10 9 / l
Hellp Class

1 I LDH ≥600 IU / L II III
Критерии
тромбоцитов ≤50 × 10 9 / L
AST или ALT ≥70 IU / L
тромбоциты ≤100 × 10 9 / l, ≥50 × 10 9 / l 9 / l

6 AST или ALT ≥70 IU / L
LDH ≥600 IU / L
тромбоцитов ≤150 × 10 9 /л, ≥100×10 9
АСТ или АЛТ ≥40 МЕ/л
ЛДГ ≥600 МЕ/л

следует проводить у всех женщин с HELLP-синдромом для изучения осложнений со стороны печени, таких как инфаркт печени, внутрипаренхиматозное кровоизлияние, подкапсульная гематома и разрыв печени [1,3,62].В случаях, когда была выполнена биопсия печени, гистологические изменения в печени при HELLP-синдроме включают перипортальные изменения с кровоизлиянием, синусоидальным отложением фибрина и некрозом гепатоцитов [1,63].

Как упоминалось выше, HELLP-синдром и AFLP имеют схожие проявления. Дифференциальный диагноз между AFLP и синдромом HELLP показан в [1,5]. Кроме того, HELLP-синдром необходимо отличать от других редких, но опасных для жизни заболеваний, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром [3,58].

Таблица 4

Дифференциальный диагноз между AFLP и синдромом HELLP [1,5,41].

HELLP AFLP
Преобладание 0,10% 0,01%
Сроки появления В конце второго триместра до раннего послеродового периода Третий триместр
Клинические результаты Боль в животе, тошнота/рвота, совпадение с симптомами преэклампсии – часто артериальная гипертензия и протеинурия Повышение АЛТ в 2–30 раз; Билирубин общий
, до 1.5–10-кратный;
Снижение тромбоцитов у всех; ЛДГ ≥600 МЕ/мл;
почечная недостаточность;
ПВ может оставаться нормальным, фибриноген нормальный
Повышение АЛТ до 3–15 раз;
общий билирубин, до 3–15-кратного увеличения;
не обязательно связано с низким уровнем тромбоцитов;
Лейкоцитоз, снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови, почечная недостаточность, снижение уровня антитромбина III, удлинение ПВ, низкий уровень фибриногена, ДВС-синдром единственное окончательное лечение — это родоразрешение и стабилизация клинического состояния матери.Стероиды следует назначать только для достижения зрелости легких плода, но их использование неясно и остается спорным [57, 58, 64, 65]. В недавнем метаанализе Mao et al. [64] исследовали эффективность терапии кортикостероидами у пациентов с синдромом HELLP, сообщив, что лечение кортикостероидами значительно улучшило количество PLT, уровни LDH и уровни ALT, но снижение уровней AST не было значительным. Лечение кортикостероидами также было связано со значительно более низкой скоростью переливания крови и более коротким пребыванием в больнице/отделении интенсивной терапии [64].

После родов мать должна продолжать находиться под пристальным наблюдением. Количество тромбоцитов и другие лабораторные отклонения часто возвращаются к нормальному уровню в течение 2 недель после родов [2]. Прогноз материнской смертности составляет примерно 1,1%, но сообщалось о более высокой материнской смертности до 25%. Уровень материнской смертности при разрыве печени колеблется от 18% до 86% [58,66-68]. Уровень перинатальной смертности, связанный с HELLP-синдромом, составляет от 7,4% до 34% [58,69–71]. Осложнения, такие как недоношенность или плацентарная недостаточность, с задержкой внутриутробного развития или без нее и отслойкой плаценты, являются основными причинами неонатальной смерти.При разрыве печени перинатальная смертность достигает 80% [58,72–75].

Таким образом, HELLP-синдром представляет собой вариант тяжелой преэклампсии, который встречается у 12% пациенток с преэклампсией, и 10–20% случаев являются нормотензивными пациентами [5,57]. HELLP-синдром определяется наличием гемолиза, повышением активности печеночных аминотрансфераз и низким количеством PLT [3]. Это расстройство в первую очередь диагностируется до родов (между 27 и 30 неделями у 70% женщин), но примерно в 30% случаев диагностируется после родов [7].Диагноз основывается в основном на клинических признаках и лабораторных данных. Дифференциальный диагноз между AFLP и HELLP-синдромом является основной диагностической проблемой, но HELLP-синдром также необходимо отличать от некоторых других редких, но опасных для жизни заболеваний, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром. Таким образом, после развития HELLP единственным окончательным лечением является рождение плода и стабилизация клинического состояния матери. Лабораторные отклонения часто возвращаются к нормальному уровню в течение 2 недель после родов [2,3,58].

Ранее существовавшие заболевания печени и беременность

Цирроз и портальная гипертензия

Беременность относительно редко встречается у женщин с циррозом печени. При наступлении беременности очень высок риск самопроизвольного аборта, преждевременных родов и перинатальной смерти. Однако с достижениями в области медицины беременность этим женщинам не противопоказана, как считалось ранее [3,4,7]. Исход беременности зависит от тяжести заболевания печени матери. Было показано, что модель терминальной стадии заболевания печени (MELD) является хорошей моделью для прогнозирования риска декомпенсации заболевания печени у матери во время беременности [1].Несколько лет назад Westbrook et al. [76] показали, что показатель MELD ≥10 до зачатия имел 83% чувствительность и специфичность для прогнозирования декомпенсации печени во время беременности [1,76].

Наиболее частым и серьезным осложнением у беременных с циррозом печени является кровотечение из варикозно расширенных вен. В связи с нарастанием портальной гипертензии (ПГ) из-за увеличения объема циркулирующей крови и прямого давления беременной матки на нижнюю полую вену, ухудшения венозного возврата, варикозное кровотечение возникает преимущественно во втором триместре и во втором периоде родов [1]. ,3,75–80].Таким образом, активное лечение варикозного расширения вен необходимо до и во время беременности [80].

Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) из варикозно расширенных вен имеют высокие показатели смертности и заболеваемости у женщин с предшествующим циррозом печени и ЛГ, поскольку часто осложняются декомпенсацией печени с ухудшением синтетической, метаболической и экскреторной функции печени, проявляющейся желтухой, печеночная энцефалопатия, коагулопатия и асцит [1,3]. В отличие от женщин с ЛГ, обусловленной циррозом печени, у женщин с нецирротической ЛГ обычно сохраняется синтетическая функция печени, а репродуктивная система поражается редко.Хотя частота варикозного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у этих женщин аналогична частоте у женщин с циррозом печени, общий прогноз значительно лучше [1,77,78]. Для женщин с варикозом, у которых отсутствуют «стигмы высокого риска», следует начать профилактику бета-блокаторами (пропранолол или надолол) [1,7]. Напротив, прием спиронолактона следует прекратить [1,3,7,77]. У женщин, у которых не было эндоскопии верхних отделов ЖКТ до беременности, и у женщин без варикозного расширения вен до беременности эндоскопия верхних отделов ЖКТ должна быть выполнена во втором триместре по причинам, упомянутым выше [1,7].

У женщин с эпизодом острого кровотечения из варикозно расширенных вен во время беременности лечение должно быть направлено на реанимацию и стабилизацию гемодинамики матери, антибиотикопрофилактику и эндоскопическую терапию. Предпочтительным эндоскопическим методом при кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода является эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен [1,3]. Хотя склеротерапия избегается в большинстве центров из-за риска введения склеротерапевтических химических веществ, были сообщения об успешном гемостазе с помощью склеротерапии [1,3,79].Использование вазопрессина не рекомендуется во время беременности, а использование октреотида вызывает споры [3,7,80]. Сообщалось о введении трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта в качестве неотложной спасительной терапии, когда эндоскопические методы не могут остановить кровотечение из варикозно расширенных вен [1,81].

Хронический гепатит В и С во время беременности

Все беременные женщины должны пройти скрининг на вирус гепатита В (ВГВ) на ранних сроках беременности [1,7,81–83]. Согласно недавним рекомендациям EASL, для женщины детородного возраста без выраженного фиброза и цирроза печени, планирующей беременность в ближайшем будущем, целесообразно отложить терапию до рождения ребенка [82].Напротив, беременным женщинам с хронической инфекцией ВГВ и выраженным фиброзом или циррозом печени рекомендуется терапия аналогами нуклеозидов (НА), особенно тенофовира дизопроксила фумаратом (TDF) [82].

Вертикальное заражение младенцев, рожденных от матерей с положительной реакцией на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), связано с более высоким риском хронической инфекции, а основными факторами риска вертикальной передачи являются наличие антигена HBe и вирусная нагрузка у матери. Поэтому всем новорожденным от ВГВ-позитивных матерей в течение 12–24 ч после родов следует вводить вакцину и анти-HBs иммуноглобулин.Однако у некоторых новорожденных инфекция ВГВ развивается, несмотря на адекватную профилактику. Риск неэффективности иммунопрофилактики увеличивается с увеличением вирусной нагрузки у матери [1,3,7,82–84]. Неэффективность иммунопрофилактики наблюдается почти исключительно у HBeAg-позитивных женщин с высоким уровнем ДНК HBV (>200 000 МЕ/мл) и/или HBsAg >4–4,5 log10 МЕ/мл [82]. Поэтому терапия NA предлагается в третьем триместре беременности для предотвращения вертикальной передачи HBV [1,82].

Пегилированный интерферон (ПЕГ-ИФН) противопоказан при беременности.Когда показано лечение, литература и последние рекомендации EASL предлагают TDF в качестве NA первой линии при беременности. Имеются данные по безопасности двух других АН во время беременности — ламивудина и телбивудина [1, 3, 7, 82, 85, 86] — но предпочтительнее тенофовир, поскольку он имеет лучший профиль резистентности и более обширные данные по безопасности у беременных с гепатитом В. положительные женщины [82]. У женщин, которым не требуется длительная терапия, терапию НА следует прекратить через 1-3 месяца после родов, но таких женщин следует наблюдать до 6 месяцев после родов из-за риска обострения ВГВ при отмене противовирусной терапии [1]. ,84].Безопасность продолжения лечения во время грудного вскармливания неясна [1,7,82].

Распространенность положительной реакции на вирус гепатита С (ВГС) среди беременных женщин в Европе составляет 1,7–2,5% [7,87,88]. Беременность, по-видимому, не изменяет естественное течение заболевания ВГС и не усугубляет заболевание печени матери или другие неблагоприятные осложнения у матери и ребенка [7]. Хотя считается, что хроническая инфекция ВГС редко влияет на течение беременности [7,89,90,91], метаанализ, проведенный Huang et al.[90] обнаружили, что материнская инфекция ВГС в значительной степени связана с повышенным риском преждевременных родов. Поэтому необходимы дальнейшие исследования по этой теме. Вертикальная передача через РНК HCV матери на самом деле низкая и встречается примерно в 3–5% случаев [1,3,92].

Аутоиммунное заболевание печени во время беременности

При аутоиммунном гепатите (АИГ) течение у матери сильно варьирует и зависит от сроков беременности и подготовки матери к зачатию.Вестбрук и др. [93] проанализировали 81 беременность у 53 женщин, при этом 41% беременностей наступили на фоне цирроза печени. Коэффициент живорождения (LBR) составил 73%. В тех случаях, когда у матери был цирроз во время зачатия, показатель LBR был ниже, с более высокой частотой поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных. Активность заболевания обострялась в 33% беременностей [1,93].

Как правило, и в соответствии с предыдущими наблюдениями, если беременность наступает во время острого эпизода АИГ, заболевание печени у матери может иметь молниеносное течение с небольшим шансом на выживание ребенка.С другой стороны, у женщин, находящихся в ремиссии АИГ и не имеющих цирроза печени и ЛГ, исход беременности может быть благоприятным [1,7,94,95]. Если у женщины плохой контроль над заболеванием в течение года до беременности и отсутствие медикаментозной терапии, риск неблагоприятного исхода высок. Наиболее частым осложнением АИГ во время беременности является обострение аутоиммунного заболевания, которое чаще возникает после родов (11–81% случаев) [1,96]. Использование азатиоприна во время беременности и лактации считается безопасным [1,7,94,95].

Трансплантация печени и беременность

У большинства пациентов ожидается долгосрочная выживаемость после ТП. После ТП фертильность восстанавливается у большинства женщин с трансплантацией печени, особенно после первого года [1]. Первый случай благополучного наступления беременности у пациентки с трансплантированной печенью описан Walcott et al. [1,97] в 1978 г. Впоследствии было несколько публикаций о беременности у пациенток с трансплантированной печенью [1,98–100]. Наиболее важными вопросами в этом контексте являются риск для матери и трансплантата, оптимальная иммуносупрессия и исходы для плода [1,98].

Согласно недавно опубликованному исследованию [98], у 79 женщин с трансплантацией печени было достигнуто 117 зачатий (средний возраст пациенток 29 лет). Побочными эффектами со стороны матери были преэклампсия/эклампсия (15%), острое клеточное отторжение (ОКР; 15%), гестационный диабет (7%), потеря трансплантата (2%) и бактериальный сепсис (5%). Примечательно, что больше случаев ОКР наблюдалось у женщин, забеременевших в течение 12 мес после ТП. LBR составил 73%. Кроме того, авторы сообщают, что 24 (29%) новорожденных имели низкую массу тела при рождении, а недоношенность имела место в 26 (31%) случаях.Они сообщили, что выбор иммуносупрессивной терапии (циклоспорин по сравнению с такролимусом ) не оказывал существенного влияния на побочные эффекты и исходы беременности [98]. Поэтому, по данным литературы, частоту ОКР можно снизить, отсрочив беременность на 1–2 года после ТП, чтобы добиться стабильной иммуносупрессивной терапии и обеспечить нормальное функционирование пересаженного органа [1,98].

Пациентам с ТП требуется пожизненная иммуносупрессия, и ее следует продолжать на протяжении всей беременности.Препараты, которые обычно можно безопасно использовать во время беременности, включают стероиды, азатиоприн и ингибитор кальциневрина (ИКН) такролимус. С другой стороны, использование микофенолата во время беременности не рекомендуется. Более того, прием микофенолата следует прекратить за 6 месяцев до зачатия [1]. Таким образом, беременные женщины с ТП должны находиться под пристальным и регулярным наблюдением многопрофильной бригады, состоящей из гепатологов, врачей, специализирующихся в области трансплантологии, и акушеров.

Заболевания печени при беременности — Американский семейный врач

1.Чопра С, Гриффин ПХ. Лабораторные тесты и диагностические процедуры при оценке заболеваний печени. Am J Med . 1985;79:221–30….

2. Риели К.А. Заболевания печени при беременности. Am J Med . 1994;96(1А):18С–22С.

3. Сэмюэлс П., Коэн АВ. Беременности, осложненные заболеваниями печени и дисфункцией печени. Obstet Gynecol Clin North Am . 1992; 19: 745–63.

4. Смоленец Ю.С., Джеймс ДК.Желудочно-кишечные кризы во время беременности. Dig Dis . 1993; 11: 313–24.

5. Шегрен М.Х. Неотложные состояния печени при беременности. Med Clin North Am . 1993;77:1115–27.

6. Мишра Л., Зеефф ЛБ. Вирусный гепатит от А до Е, осложняющий беременность. Гастроэнтерол Клин Норт Ам . 1992; 21: 873–87.

7. Снидман Д.Р. Гепатит при беременности. N Английский J Med . 1985; 313: 1398–401.

8. Цега Е, Ханссон Б.Г., Кравчинский К, Норденфельт Э. Острый спорадический вирусный гепатит в Эфиопии: причины, факторы риска и влияние на беременность. Клин Заражение Дис . 1992; 14:961–5.

9. Желчь К, Иссе А, Мохамуд О, Аллебек П, Нильссон Л, Нордер Х, и другие. Различная роль рек и колодцев как источников питьевой воды в показателях заболеваемости и смертности в эпидемии гепатита Е в Сомали. Am J Trop Med Hyg . 1994; 51: 466–74.

10. Станьо С, Уитли Р.Дж. Герпесвирусные инфекции беременных. Часть II: Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса и вирусом ветряной оспы. N Английский J Med . 1985; 313: 1327–30.

11. Глориозо Д.В., Моллой Пи Джей, Ван Тиль ДХ, Каня РЖ. Успешное эмпирическое лечение ВПГ-гепатита у беременных. Клинический случай и обзор литературы. Научные раскопки . 1996;41:1273–5.

12. Тонг М.Дж., Терсби М, Ракела Дж, Макпик С, Эдвардс В.М., Мосли Дж. В. Исследования передачи от матери ребенку вирусов, вызывающих острый гепатит. Гастроэнтерология . 1981; 80 (5 ч. 1): 999–1004.

13. Шарара А.И., Хант СМ, Гамильтон Дж.Д. Гепатит С. Ann Intern Med . 1996; 125: 658–68.

14. Хант СМ, Карсон К.Л., Шарара АИ. Гепатит С при беременности. Акушерство Гинекол . 1997; 89 (5 ч. 2): 883–90.

15. Фэллон В.Ф. младший, Ньюман Дж.С., Фэллон Г.Л., Малангони М.А. Хирургическое лечение внутрибрюшных воспалительных состояний во время беременности. Surg Clin North Am . 1995; 75:15–31.

16. Туалет Мэйби. Акушерское ведение гастроэнтерологических осложнений беременности. Гастроэнтерол Клин Норт Ам . 1992; 21: 923–35.

17. Бейли Дж., Кэрнс СР, Путман В.С., Хлопок ПБ.Эндоскопическое лечение холедохолитиаза во время беременности. Хирургический акушер-гинеколог . 1990; 171:1–4.

18. Риосеко А.Дж., Иванкович МБ, Манзур А, Хамед Ф, Като СР, Парер Дж.Т., и другие. Внутрипеченочный холестаз беременных: ретроспективное исследование перинатальных исходов случай-контроль. Am J Obstet Gynecol . 1994; 170:890–5.

19. Рейес Х, Саймон фр. Внутрипеченочный холестаз беременных: заболевание, связанное с эстрогенами. Печень Семина Дис . 1993; 13: 289–301.

20. Рейес Х. Спектр заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта при холестазе беременных. Гастроэнтерол Клин Норт Ам . 1992; 21: 905–21.

21. Пальма Дж, Рейес Х, Рибалта Дж, Иглесиас Дж, Гонсалес МЦ, Эрнандес I, и другие. Эффекты урсодезоксихолевой кислоты у пациенток с внутрипеченочным холестазом беременных. Гепатология .1992; 15:1043–1047.

22. Бэррон В.М. Синдром преэклампсии. Гастроэнтерол Клин Норт Ам . 1992; 21: 851–72.

23. Робертс В.Е., Перри К.Г. младший, Вудс Дж.Б., файлы JC, Блейк П.Г., Мартин Дж. Н. мл. Количество тромбоцитов во время родов у пациенток с HELLP-синдромом (гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов): является ли оно прогностическим признаком более поздних геморрагических осложнений? Am J Obstet Gynecol . 1994; 171:799–804.

24. Сибай Б.М., Рамадан МК, Чари РС, Фридман СА. Беременности, осложненные HELLP-синдромом (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов): последующий исход беременности и отдаленный прогноз. Am J Obstet Gynecol . 1995; 172 (1 часть 1): 125–9.

25. Бартон Дж. Р., Райли Калифорния, Адамек Т.А., Шанклин Д.Р., Хури АД, Сибай БМ. Гистопатологическое состояние печени не коррелирует с лабораторными отклонениями при HELLP-синдроме (гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов). Am J Obstet Gynecol . 1992; 167:1538–43.

26. Кэмерон ИТ, ван Папендорп CL, Палмер Р.М., Смит СК, Монкада С. Взаимосвязь между синтезом оксида азота и повышением систолического артериального давления у женщин с артериальной гипертензией во время беременности. Гипертония Беременность . 1993; 12:85–92.

27. де Бельдер А, Лис С, Мартин Дж, Монкада С, Кэмпбелл С. Лечение HELLP-синдрома донором оксида азота [Письмо]. Ланцет . 1995; 345: 124–5.

28. Маганн Э.Ф., Перри К.Г. младший, Мейдрех Э.Ф., Харрис Р.Л., Чаухан СП, Мартин Дж. Н. мл. Послеродовые кортикостероиды: ускоренное выздоровление от синдрома гемолиза, повышенный уровень ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов (HELLP). Am J Obstet Gynecol . 1994; 171:1154–8.

29. Мартин Дж. Н. мл., файлы JC, Блейк П.Г., Перри К.Г. младший, Моррисон Дж.С., Норман ПХ.Послеродовой плазмаферез при атипичной преэклампсии-эклампсии в виде HELLP-синдрома (гемолиз, повышенный уровень ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов). Am J Obstet Gynecol . 1995; 172 (4 части 1): 1107–25.

30. Каплан М.М. Острая жировая дистрофия печени беременных. N Английский J Med . 1985; 313: 367–70.

31. Райли СА, Лэтэм П.С., Ромеро Р, Даффи ТП. Острая жировая дистрофия печени беременных. Повторная оценка, основанная на наблюдениях за девятью пациентами. Энн Интерн Мед . 1987; 106: 703–6.

32. Трим В.Р., Ринальдо П, Хейл DE, Стэнли Калифорния, Миллингтон Д.С., Хайамс Дж.С., и другие. Острый жировой гепатоз беременных и дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-кофермента А дегидрогеназы. Гепатология . 1994; 19: 339–45.

33. Симс ВЧ, Брэкетт Дж.С., Пауэлл СК, Трим ВР, Хейл DE, Беннет МДж, и другие.Молекулярная основа дефицита длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы у детей, связанного с острой жировой дистрофией печени у матери во время беременности. Proc Natl Acad Sci U S A . 1995; 92: 841–5.

34. Бартон Дж. Р., Сибай БМ, Мэйби туалет, Шанклин Др. Рецидивирующая острая жировая дистрофия печени беременных. Am J Obstet Gynecol . 1990; 163: 534–8.

35. Гринштейн Д, Хендерсон Дж. М., Бойер ТД. Кровоизлияния в печень: повторные эпизоды во время беременности, осложненные преэклампсией. Гастроэнтерология . 1994; 106:1668–71.

36. Хосоно М, Тогаши К, Каваками С, Ито К, Фукуока М, Кобаяши Ф, и другие. МРТ-демонстрация обратимой перипортальной аномальной интенсивности при эклампсии. J Comput Assist Томогр . 1994; 18:143–145.

37. Ли В.М. Беременность у пациенток с хроническими заболеваниями печени. Гастроэнтерол Клин Норт Ам . 1992; 21:889–903.

Острая жировая дистрофия печени беременных

Что такое острая жировая дистрофия печени беременных (AFLP)?

AFLP — это редкое, но серьезное состояние беременности, при котором происходит чрезмерное накопление жира в печени или клетках печени.Обычно жир накапливается в печени в виде триглицеридов и жирных кислот, но избыток жира может вызвать повреждение печени. AFLP встречается довольно редко, однако это серьезное заболевание, которое невозможно предсказать или предотвратить.

Что вызывает острую жировую дистрофию печени у беременных?

Точная причина AFLP неизвестна. Недавние успехи в исследованиях показывают, что AFLP может быть результатом митохондриальной дисфункции при окислении жирных кислот в печени, в частности, дефицита длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы, фермента, используемого для расщепления длинноцепочечных жирных кислот. цепные жирные кислоты.Хотя риск острой жировой дистрофии печени при последующих беременностях неизвестен, он может возникнуть снова при будущих беременностях, даже если у женщины отсутствует мутация длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD).

Почему острая жировая дистрофия печени беременных вызывает беспокойство?

И мать, и плод подвергаются чрезвычайно высокому риску, если AFLP не лечить. Печеночная недостаточность, кровотечение, почечная недостаточность и тяжелая инфекция могут быть опасными для жизни матери и плода. К счастью, ранняя диагностика и лечение помогают улучшить результаты.

Каковы симптомы острой жировой дистрофии печени у беременных?

AFLP обычно начинается в конце третьего триместра беременности. Ниже приведены наиболее распространенные симптомы AFLP. Однако каждая женщина может испытывать симптомы по-разному. Симптомы могут включать:

  • тошнота и рвота

  • боли в животе, особенно в правой верхней части

  • 0

  • головная боль

  • Усталость

  • Желтуха (пожелтение кожи, глаз и слизистых оболочек)

Симптомы острого жирового гепатоза беременных могут напоминать другие заболевания.Всегда консультируйтесь с врачом для постановки диагноза.

Как диагностируется острая жировая дистрофия печени у беременных?

В дополнение к полному анамнезу и физикальному обследованию, диагноз AFLP наиболее точен с помощью биопсии печени (взятие образца ткани печени для исследования под микроскопом), но это не всегда возможно при беременности. Обычно симптомы AFLP часто достаточно ясны, чтобы диагностировать состояние. Анализы крови могут исключить другие состояния или заболевания с похожими симптомами.Ультразвук (метод диагностической визуализации, в котором используются высокочастотные звуковые волны и компьютер для создания изображений кровеносных сосудов, тканей и органов) или компьютерная томография (КТ) (процедура диагностической визуализации, в которой используется комбинация рентгеновских лучей и компьютера). технология получения горизонтальных или осевых изображений, часто называемых срезами, тела) также может использоваться для диагностики.

Лечение острой жировой дистрофии печени у беременных

После установления диагноза роды осуществляются как можно быстрее, чтобы свести к минимуму риски для матери и ребенка.Матери может потребоваться интенсивная терапия в течение нескольких дней после родов, пока ее состояние не улучшится. В большинстве случаев функция печени возвращается к норме в течение нескольких недель.

 

Острая жировая дистрофия печени при беременности

Гостевой блог Томми, 04.11.2017, Бет Брейн

К сожалению, каждая четвертая беременность в Великобритании в настоящее время заканчивается потерей ребенка, и во многих случаях мы до сих пор не знаем, почему.

За последнее десятилетие на поиск ответов было направлено больше усилий и средств, но некоторые причины и условия остаются относительно неизвестными.

Бет Брейн обратилась в Интернет, чтобы узнать больше об остром ожирении печени у беременных после мертворождения ее дочери Авы. Это очень редкое заболевание, которое встречается у одной из каждых 20 000 беременностей, и о нем почти ничего не известно даже среди медиков.

Ей не удалось найти много информации;

«Я искал в Интернете и социальных сетях, чтобы узнать, был ли кто-нибудь в такой же ситуации. Я могу найти только одну небольшую статью на веб-сайте British Liver Trust и одну группу из 250 человек на Facebook; уже одно это говорит вам, насколько редко встречается это состояние.

Так что же такое острая жировая дистрофия печени при беременности?

Острая жировая дистрофия печени беременных (AFLP) — это состояние, которое обычно развивается в третьем триместре беременности и чрезвычайно опасно как для матери, так и для ребенка.

Чаще встречается при первой беременности женщины, если у нее низкий индекс массы тела и если она вынашивает плод мужского пола или близнецов.

Причины AFLP неизвестны, и его невероятно трудно диагностировать, поскольку признаки и симптомы могут быть расплывчатыми или их часто ошибочно принимают за другое состояние.

Наша акушерка Кейт объясняет,

«Острая жировая дистрофия печени у беременных, к счастью, встречается очень редко. Часто очень сложно диагностировать, поскольку симптомы часто неспецифичны и могут быть репрезентативными для других состояний беременности, при этом не существует специального теста, который мог бы диагностировать это состояние. Очень важно повышать осведомленность об этом состоянии, каким бы редким оно ни было».

Каковы симптомы?

Симптомы Бет первоначально считались тяжелой утренней тошнотой.

 «У меня была ужасная беременность с самого начала. С болезнью, резкой потерей веса, не мог есть или удерживать жидкости. Меня госпитализировали более семи раз с «сильной рвотой» — тяжелой формой утренней тошноты. Мне все время говорили, что во втором триместре это пройдет, но этого не произошло. Меня госпитализировали и в других случаях, и мне все еще говорили, что это просто сильная утренняя тошнота».

К 3-му -му -му триместру Бет потеряла почти три с половиной стоуна.Ей сказали, что боли в ее груди были вызваны кислотой из-за того, что она так сильно болела.

Один консультант подумал, что симптомы Бет могут указывать на камни в желчном пузыре, и сканирование подтвердило его подозрения. Поскольку камни в желчном пузыре нельзя оперировать у беременных женщин, Бет продолжала принимать лекарства от тошноты.

Как развивается заболевание?

Симптомы Бет ухудшились, и она начала испытывать сильную жажду.

‘Я так хотел пить, но думал, что это просто из-за того, что я не сдерживал жидкости.Я остался в доме моего отца, так как мой партнер Каллум работал, и я не хотел оставаться дома один. Позже в тот же день я легла спать, так как была истощена, чувствуя сильное головокружение и легкое головокружение, но снова просто подумала, что это связано с тем, что я обезвожена. Мне все еще говорили из больницы, что это была сильная утренняя тошнота и что некоторым людям не везет, как мне, и они страдают от нее на протяжении всей беременности».

На следующий день Бет стало хуже, и она начала видеть точки и звезды, когда пыталась перейти из постели в туалет.Также она почувствовала сильный звон в ушах.

‘Мы позвонили в больницу и рассказали обо всем, что произошло за последние два дня, и они сказали, чтобы мы сами добирались до больницы, чтобы провериться. Я снова попытался встать, но не мог видеть и слышать очень высокий шум, поэтому мой папа и его жена вызвали скорую помощь, так как я не мог добраться до машины. Я поговорил с оператором и объяснил свои симптомы, и через несколько минут приехала скорая помощь. Тут я начинаю терять память и временные рамки.

Парамедики не смогли измерить артериальное давление Бет, когда она лежала в постели. Поскольку она все еще испытывала высокие звуки и проблемы со зрением, Бет повели к лестничному подъемнику.

‘Следующее, что я знаю, мои ноги оказались в руках фельдшера, который поднимал их, чтобы попытаться привести меня в чувство, когда у меня случился припадок/потеря сознания на лестничном подъемнике. Я кричал, потому что все еще плохо слышал. Затем меня увезли в машину скорой помощи. Парамедики пытались вставить в меня канюлю для некоторых жидкостей, но мои вены лопнули, они так и не смогли найти мое кровяное давление, так как оно было очень низким.

Парамедики включили синий свет и доставили Бет в больницу.

Как острое ожирение печени беременных влияет на беременность?

Бет доставили в палату родильного дома.

‘Все больше врачей и акушерок пытались измерить мое кровяное давление, комната вскоре наполнилась множеством разных людей. Все пытаются разобраться в том, что происходит, и вылечить меня».

Акушерка приложила к Бет монитор сердцебиения, чтобы проверить сердцебиение малышки Авы, но, к сожалению, ничего не нашла.

‘Я понял, как только они надели его, что ее сердце перестало биться. Я помню, как медсестра сказала мне, что она не выжила, и что им всем очень жаль, и что их главная забота — стабилизировать мое состояние».

В этот момент Бет и ее семья все еще не знали, что случилось и почему умерла малышка Ава.

Бет сказали, что ей придется рожать естественным путем, так как кесарево сечение может привести к смерти от кровотечения.

После того, как Бет дали таблетки для начала родов, она родила Аву.

Затем ее срочно доставили в госпиталь Фримена, так как ее печень и почки начали отказывать, и им требовалась команда специалистов.

«У меня был катетер, и я находился под очень пристальным наблюдением, мне давали антибиотики и другие лекарства, чтобы попытаться восстановить почки и печень. Мне сказали, что если моя почка не восстановится, мне придется перейти на диализный аппарат. Я несколько дней находился в реанимации во Фримане, и это было очень трогательно… Я ничего не могу вспомнить из своего пребывания там.Но, в конце концов, я постепенно начал снимать машины одну за другой, и все стало налаживаться, и мне стало яснее понимать, что произошло».

Консультант сказал Бет, что причиной всего этого было что-то очень редкое, называемое острой жирной печенью беременных.

‘Я никогда не слышал об этом до сих пор… Я все еще не был на 100%, и у меня был миллион вопросов, на которые я хотел получить ответы. Почему за все то время, что я провел в больнице, никто не упомянул об этом или о том, что у меня есть к этому симптомы? Да, это редко, но, конечно, лучше что-то исключить, чем вообще не заморачиваться.

Бет поделилась своей историей, потому что хочет, чтобы люди знали об этом заболевании.

‘Я не делюсь вниманием или сочувствием, потому что это не вернет мою девочку. Я хочу повысить осведомленность других матерей, а также акушерок, консультантов и врачей. Я хочу, чтобы люди приняли меры и поделились этой историей. Нам нужно быть более осведомленными об этом ужасном состоянии. Я провел исследование и теперь знаю, что это могло быть замечено раньше, и моя девочка могла это сделать! Давайте повысим осведомленность об этой болезни и, надеюсь, поможем людям в будущем.

Осложнения беременности пугают, особенно если они необычны и о них мало информации. Важно повышать осведомленность о редких состояниях, таких как острая жировая дистрофия печени во время беременности, ради женщин, которые ими страдают.

Ни одна мать не должна сталкиваться с этой душераздирающей утратой и не знать почему. Пожалуйста, помогите Бет распространить информацию и поделитесь этой статьей в Facebook, Twitter и Instagram.

Если вы чувствуете себя ужасно плохо, обратитесь к акушерке или в больницу и объясните свои симптомы.Пожалуйста, будьте настойчивы и не беспокойтесь о пустой трате времени или раздражении людей. нет такой вещи  , как трата времени, когда речь идет о вашем здоровье или здоровье вашего ребенка. Если вы обеспокоены тем, что вас не воспринимают всерьез, и все еще обеспокоены, пожалуйста, позвоните нашим акушеркам. Линия свободна для звонков и работает с 9 до 5 с понедельника по пятницу. Наши акушерки будут рады помочь и предоставить вам любую дополнительную поддержку, совет или информацию, которые могут вам понадобиться – 0800 0147 800.

Знать симптомы и лечение

Беременность — не самое легкое время для женщины.Хотя это время радостного ожидания, путь к родам для многих беременных женщин пронизан несколькими факторами здоровья, которые требуют экспертного обследования и лечения, чтобы гарантировать, что и мать, и ребенок в порядке. Заболевания печени у беременных встречаются довольно часто; сообщается, что от трех до 10 процентов женщин страдают заболеваниями печени во время беременности .

Болезни печени при беременности делятся на две категории:

Беременные женщины могут иметь ранее существовавшие заболевания печени, такие как цирроз и портальная гипертензия, или могут заболеть острым гепатитом до беременности.Беременные женщины могут заболеть заболеваниями печени, уникальными для беременности, такими как внутрипеченочный холестаз беременных (ICP), синдром гиперемезиса беременных (HELLP) и острая жировая дистрофия печени беременных (AFLP). Внутрипеченочный холестаз беременных (IHCP/ICP)

Среди наиболее распространенных заболеваний печени, возникающих у беременных, — внутрипеченочный холестаз беременных (ВХП/ВХБ), также известный как акушерский холестаз, который возникает внутри печени. Известно, что по крайней мере 15 из 1000 женщин индийского или азиатского происхождения страдают ДЦП, который обычно возникает в третьем триместре, когда уровень эстрогена очень высок.ВЧД возникает из-за повышенного уровня гормонов в третьем триместре и проходит через 48 часов после родов. Во время ВЧД выделение желчи, вырабатываемой печенью, замедляется или прекращается из-за повышения уровня гормонов беременности. Желчь необходима для расщепления жиров, которые мы потребляем, помогая пищеварению. Из-за замедления переработки печенью желчных кислот происходит накопление желчи, которая затем может попасть в кровоток и нанести вред ребенку.

Симптомы заболевания печени

Сильный зуд рук и ног, тошнота, потеря аппетита, чувство крайнего истощения, темный цвет мочи и даже депрессия являются одними из частых и не очень частых симптомов ДЦП.ДЦП или любое другое заболевание печени у беременных женщин может повлиять на ребенка в утробе матери, а повышенный уровень желчи может вызвать стресс у плода. Иногда заболевания печени, в зависимости от тяжести, могут привести к преждевременным родам или мертворождению.

Диагностика и лечение

Тщательный физикальный осмотр и лабораторные тесты, предназначенные для проверки высокого уровня билирубина, повышенного уровня трансаминаз и уровня желчных кислот в сыворотке, если общая желчная кислота (TBA) составляет 10 микромоль/л и выше, являются факторами, помогают диагностировать ДЦП у пациентов.

В соответствии с рекомендациями Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) лечение ДЦП включает:

Ранние роды в 37 недель из-за осложнений у плода, которые могут возникнуть во время беременности. Введение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), также известной как «урсо», в дозе 10-15 мг/кг для симптоматического улучшения. Кремы для кожи для облегчения зуда, холодные ванны и ледяная вода для снижения температуры тела, добавки с витамином К до и после рождения ребенка для предотвращения внутричерепного кровоизлияния и регулярные, возможно, раз в две недели, нестрессовые тесты для наблюдения за сердцебиением ребенка и его сокращениями. процедур, рекомендованных врачами.В то время как ICP является распространенным заболеванием печени, другие заболевания печени, возникающие во время беременности или в послеродовой период, включают острую жировую дистрофию печени беременных (AFLP), синдром гемолиза и повышенного уровня ферментов печени и низкого уровня тромбоцитов (HELLP) и гиперемезис беременных.

Трудно определить, возникнет ли ВЧД при будущих беременностях, хотя некоторые считают, что вероятность рецидива очень высока. В любом случае плановые визиты к гинекологу и частые осмотры до и после родов помогут обеспечить безопасность и здоровье беременности как для матери, так и для ребенка.

Читайте также| Обратите внимание на эти предупредительные признаки осложнений беременности

(Автор — акушер-гинеколог-консультант, больница Фортис Малар и Медалл Диагностикс, Ченнаи.)

Острая жировая дистрофия печени при беременности | Анестезиология

Острая жировая дистрофия печени беременных является потенциально патологическим акушерским осложнением, характеризующимся острой печеночной недостаточностью, вторичной по отношению к жировой инфильтрации печени.Результирующие эффекты включают коагулопатию, нарушения электролитного баланса и полиорганную дисфункцию. Лечение этого состояния требует от анестезиолога понимания как его патофизиологии, так и его акушерского воздействия для надлежащего распознавания и лечения.

Острая жировая дистрофия печени при беременности когда-то считалась крайне редкой; однако с повышением осведомленности и улучшением дородового ухода и тестирования диагноз ставится раньше, и распознаются более легкие случаи.В настоящее время распространенность составляет от 1 до 3 случаев на 10 000 родов. 1–4  Оценки смертности от острого жирового гепатоза беременных сильно разнятся. Согласно данным публикаций 1980-х годов, уровень смертности превышает 70%, , но более поздние оценки значительно ниже — около 2%. 1,6,7  Признание более легких проявлений, раннее вмешательство и родоразрешение, а также агрессивное лечение осложнений, вероятно, способствовали снижению уровня смертности.

Перинатальная смертность младенцев, рожденных больными матерями, также сильно варьирует: мертворождение. Также описаны перинатальные заболевания, связанные с ацидозом плода и недоношенностью. 14,15  Хотя причина не ясна, тяжесть заболевания матери плохо коррелирует с частотой или тяжестью осложнений у плода. 11 

Факторы риска острого жирового гепатоза беременных включают многоплодную беременность, плод мужского пола, нарушения окисления жирных кислот у плода и предшествующие эпизоды острого жирового гепатоза беременных. 1,4–10,16–18  Может быть повышен риск у пациентов с индексом массы тела менее 20; однако, учитывая редкость заболевания, исследование, в котором это было отмечено, не смогло определить, является ли это причинным эффектом или просто случайным открытием. Большинство случаев выявляется в третьем триместре, хотя есть сообщения и о случаях во втором триместре. 19 

Гормональные изменения во время нормальной беременности связаны с физиологическим снижением окисления жирных кислот с длинной и средней цепью, что приводит к повышению уровня жирных кислот в материнской сыворотке в течение беременности. 12  Это может повысить восприимчивость матери к чрезмерному бремени свободных жирных кислот, которые действуют как гепатотоксины у пациентов из группы риска. 12,20,21  Одним из характерных признаков у пациенток с острой жировой дистрофией печени беременных является полиорганная жировая инфильтрация. Широко распространенный микровезикулярный жировой стеатоз печени нарушает выработку печенью холестерина, фибриногена и факторов свертывания крови, а также снижает конъюгацию и клиренс билирубина. Прямая жировая инфильтрация почек, вероятно, способствует острой почечной недостаточности, хотя в большинстве случаев острой жировой дистрофии печени у беременных почечная дисфункция является многофакторной, связанной с гипоперфузией, а в некоторых запущенных случаях имеет место гепаторенальный синдром. 9,12  Метаболиты жирных кислот токсичны для ткани поджелудочной железы и, вероятно, играют роль в этиологии острой жировой дистрофии печени при панкреатите, связанном с беременностью. 5,22  Плацентарная дисфункция может быть связана с повышенным содержанием жирных кислот в самой плаценте, что приводит к нарушению доставки кислорода к плоду. 23  Отложение фибрина в ворсинах хориона также может привести к гипоперфузии плаценты и гипоксическому повреждению плода. 24  Дисфункция эндотелиальных клеток способствует коагулопатии потребления с усиленным фибринолизом и повышенной проницаемостью сосудов. 25 

Одним из прорывов в понимании патофизиологии острой жировой дистрофии печени во время беременности стало открытие того, что нарушения окисления жирных кислот у плода связаны с острой жировой дистрофией печени у матери. 26–29  Длинноцепочечный 3-гидроксиацил-кофермент А-дегидрогеназа является частью сложного митохондриального фермента, участвующего в β-окислении жирных кислот в митохондриях. 30  Дефицит этого фермента приводит к накоплению у плода гепатотоксических метаболитов длинноцепочечных жирных кислот, которые могут проникать в кровоток матери, что приводит к материнской гепатотоксичности и митохондриальной дисфункции (рис.1). 23,31–33  Нарушение антиоксидантной функции и цитотоксические продукты перекисного окисления липидов также могут угнетать клеточный метаболизм и активировать провоспалительные пути. 34  Повышенные уровни свободных жирных кислот, таких как арахидоновая кислота, сывороточные нитраты и малоновый диальдегид, связаны как с окислительным, так и с нитрозативным стрессом в пероксисомах и митохондриях при остром жировом гепатозе беременных. 23,32  Высокий уровень свободных жирных кислот увеличивает выработку активных форм кислорода и активность каспаз и вызывает апоптоз. 23 

Рис. 1.

Патофизиология острого жирового гепатоза беременных. Нарушение митохондриального β-окисления жирных кислот, вызванное дефицитом ферментов, вовлечено в патогенез острого жирового гепатоза беременных. Гомозиготные ферментативные дефициты плода приводят к повышенным уровням метаболитов свободных жирных кислот, которые проникают в кровоток матери. Беременные женщины, гетерозиготные по дефектам ферментов окисления жирных кислот, могут быть более восприимчивы к повышенным метаболическим потребностям во время беременности и более восприимчивы к повреждению печени из-за липотоксических метаболитов, активации воспалительного пути, активных форм кислорода и апоптоза.Дефекты окисления жирных кислот плода, связанные с острой жировой дистрофией печени беременных, представляют собой недостаточность длинноцепочечной ацил-коферментной А (КоА) дегидрогеназы (LCHAD) и митохондриального трифункционального белка (наиболее часто), а также недостаточность короткоцепочечной ацил-кофермент А-дегидрогеназы (SCAD) и ацил-кофермент А-дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCAD). 1,33  CPT, карнитинпальмитоилтрансфераза; LCAD, длинноцепочечный ацил-кофермент А-дегидрогеназа; LKAT, длинноцепочечная 3-кетоацил-коэнзим А-тиолаза; SCHAD, короткоцепочечная 3-гидроксиацил-кофермент А-дегидрогеназа; SKAT, короткоцепочечная 3-кетоацил-коэнзим А-тиолаза.Рисунок адаптирован из Лю Дж., Газиани Т.Т., Вольф Дж.Л.: Острая жировая болезнь печени беременных: обновленная информация о патогенезе, диагностике и лечении. Am J Gastroenterol 2017; 112:838–46 и Treem WR, Rinaldo P, Hale DE, Stanley CA, Millington DS, Hyams JS, Jackson S, Turnbull DM: острый жировой гепатоз беременных и дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-кофермента A дегидрогеназы. Гепатология 1994; 19: 339–45.

Рис. 1.

Патофизиология острого жирового гепатоза беременных. Нарушение митохондриального β-окисления жирных кислот, вызванное дефицитом ферментов, вовлечено в патогенез острого жирового гепатоза беременных.Гомозиготные ферментативные дефициты плода приводят к повышенным уровням метаболитов свободных жирных кислот, которые проникают в кровоток матери. Беременные женщины, гетерозиготные по дефектам ферментов окисления жирных кислот, могут быть более восприимчивы к повышенным метаболическим потребностям во время беременности и более восприимчивы к повреждению печени из-за липотоксических метаболитов, активации воспалительного пути, активных форм кислорода и апоптоза. Дефекты окисления жирных кислот плода, связанные с острой жировой дистрофией печени беременных, представляют собой недостаточность длинноцепочечной ацил-коферментной А (КоА) дегидрогеназы (LCHAD) и митохондриального трифункционального белка (наиболее часто), а также недостаточность короткоцепочечной ацил-кофермент А-дегидрогеназы (SCAD) и ацил-кофермент А-дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCAD). 1,33  CPT, карнитинпальмитоилтрансфераза; LCAD, длинноцепочечный ацил-кофермент А-дегидрогеназа; LKAT, длинноцепочечная 3-кетоацил-коэнзим А-тиолаза; SCHAD, короткоцепочечная 3-гидроксиацил-кофермент А-дегидрогеназа; SKAT, короткоцепочечная 3-кетоацил-коэнзим А-тиолаза. Рисунок адаптирован из Лю Дж., Газиани Т.Т., Вольф Дж.Л.: Острая жировая болезнь печени беременных: обновленная информация о патогенезе, диагностике и лечении. Am J Gastroenterol 2017; 112:838–46 и Treem WR, Rinaldo P, Hale DE, Stanley CA, Millington DS, Hyams JS, Jackson S, Turnbull DM: острый жировой гепатоз беременных и дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-кофермента A дегидрогеназы.Гепатология 1994; 19: 339–45.

Режим закрытия

Мутации в генах, кодирующих длинноцепочечную 3-гидроксиацил-кофермент А-дегидрогеназу, митохондриальный трифункциональный белок и другие ферменты, участвующие в окислении жирных кислот плода, связаны с повышенной частотой заболеваний печени у матери. 1,26–29  В частности, дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-кофермента А дегидрогеназы плода связан с острой жировой дистрофией печени у беременных, а частота заболевания печени достигает 75% у матерей, вынашивающих плод, пораженный длительно Дефицит цепной 3-гидроксиацил-кофермента А дегидрогеназы. 25,27,28,35,36  В известных случаях дефектов жирового окисления у плода отмечается 20-кратное увеличение заболеваний печени у матери. 28  Нарушения окисления жирных кислот наследуются по аутосомно-рецессивному типу, поэтому, когда они присутствуют у плода, мать обычно является носителем заболевания и, следовательно, более восприимчива к подавляющему бремени токсичных свободных жирных кислот. 37  Однако большинство зарегистрированных случаев острой жировой дистрофии печени у беременных окончательно не связаны с нарушениями окисления жирных кислот у младенцев. 31

Потомство матерей, пострадавших от острой жировой дистрофии печени во время беременности, также должно проходить скрининг и контролироваться на наличие признаков и симптомов нарушений окисления жирных кислот. 38  Акушеры должны четко сообщать неонатологам о наличии у матери острой жировой дистрофии печени беременных, чтобы убедиться, что новорожденный проходит надлежащий скрининг и мониторинг на предмет осложнений гипогликемии и метаболических нарушений. 28,39  Это важно, потому что нормальный скрининг новорожденных (который включает скрининг нарушений окисления жирных кислот) не исключает полностью возможность нарушения окисления жирных кислот. Парам, у которых в анамнезе была острая жировая дистрофия печени, рекомендуется скрининг носительства перед зачатием на наличие дефектов окисления жирных кислот, чтобы проконсультироваться о риске рецидива при будущих беременностях. 6,17,36,38,40–42

Продромальные материнские симптомы острого жирового гепатоза беременных часто неопределенны и включают недомогание, анорексию и утомляемость в течение нескольких дней или недель.Эти симптомы прогрессируют и включают тошноту, рвоту, боль в животе, желтуху, желтуху, головную боль, полидипсию, зуд, отек, асцит, энцефалопатию, астериксис, артериальную гипертензию и геморрагический диатез. 1,4,6,9,15,17

Первоначальные лабораторные данные при острой жировой дистрофии печени у беременных представляют собой классические аномалии, наблюдаемые при острой печеночной недостаточности, включая трансаминит, гипербилирубинемию, повышенный уровень γ-глутамилтранспептидазы, повышенный уровень аммиака, повышенный уровень щелочной фосфатазы, гиперурикемию, повышенный уровень креатинина и азота мочевины крови, лейкоцитоз с нейтрофилией и токсические грануляции, гипохолестеринемия, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение протромбинового времени, гипофибриногинемия, тромбоцитопения, гипогликемия и повышение липазы. 1,4,5,13,43  Гемолиз с ретикулоцитозом, ядросодержащими эритроцитами и эхиноцитами, а также низкий уровень фибриногена и повышенный уровень продуктов расщепления фибрин-фибриноген могут наблюдаться по мере прогрессирования заболевания. Гипогликемия и коагулопатия являются определяющими клиническими признаками, позволяющими отличить острую жировую дистрофию печени беременных от гемолиза, повышения активности печеночных ферментов, синдрома низкого количества тромбоцитов. 24,44,45 

Уровень антитромбина III может снижаться при острой печеночной недостаточности 46  и часто снижается при острой жировой дистрофии печени у беременных. Это может быть связано со снижением продукции антитромбина III печенью или его потреблением на фоне диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Получение значения уровня антитромбина III в третьем триместре у пациенток с известными факторами риска острого жирового гепатоза беременных может помочь прогнозировать и потенциально предотвратить острую печеночную недостаточность путем выявления субклинического заболевания до полного проявления. К сожалению, у большинства пациенток с острой жировой дистрофией печени во время беременности неизвестны факторы риска, и рутинный скрининг антитромбина III подходит не для всех беременных.

Критерии Суонси были проспективно валидированы для диагностики острого жирового гепатоза беременных (таблица 1) при выявлении шести или более из следующих признаков при отсутствии другого объяснения: рвота, боль в животе, полидипсия/полиурия, энцефалопатия, повышенный билирубин , гипогликемия, повышенный уровень уратов, лейкоцитоз, асцит или яркая печень на УЗИ, повышенный уровень трансаминаз, повышенный уровень аммиака, почечная недостаточность, коагулопатия и/или микровезикулярный стеатоз при биопсии печени. 43 

Таблица 1. Критерии Суонси

для диагностики острой жировой дистрофии печени у беременных

Дифференциальный диагноз заболеваний печени и повышения активности печеночных ферментов во время беременности достаточно широк (рис. 2). 43–45,47,48  Медицинские работники должны учитывать острые заболевания печени, связанные с беременностью, острое первичное заболевание печени и острую хроническую дисфункцию печени.Хроническое заболевание печени может быть ранее не диагностировано у бессимптомной женщины, и всегда возможно острое ухудшение функции печени на фоне хронического заболевания печени. 10,43,44,47,49  Другие состояния, включая гематому и/или инфаркт печени, могут возникать как последствия основного заболевания печени.

Рис. 2.

Дифференциальная диагностика печеночной недостаточности при беременности.HELLP, гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов, низкий уровень тромбоцитов.

Рис. 2.

Дифференциальная диагностика печеночной недостаточности при беременности. HELLP, гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов, низкий уровень тромбоцитов.

Режим закрытия

Беременные женщины с аномальными ферментами печени должны пройти обширное обследование, которое включает вирусные и аутоиммунные серологические исследования, исследования коагуляции и рассмотрение возможности визуализации для определения этиологии дисфункции печени. 38  Подробный анамнез, включая сопутствующие заболевания, клинические признаки и симптомы, физикальный осмотр и результаты экспериментальных исследований, помогает дифференцировать эти причины. У пациенток с впервые возникшим заболеванием печени, связанным с беременностью, поставить окончательный диагноз может быть сложно, и некоторые эксперты предлагают спектр материнских заболеваний печени, а не определенные болезни. 15 

Гемолиз, повышенный уровень ферментов печени, синдром низкого количества тромбоцитов являются значительно более частыми состояниями, чем острая жировая дистрофия печени при беременности, и дифференцировать эти два состояния может быть особенно сложно.Гемолиз, повышенный уровень ферментов печени, синдром низкого количества тромбоцитов и острая жировая дистрофия печени при беременности имеют общие факторы риска, включая многоплодную беременность, и оба могут привести к дисфункции печени. Отмечается относительно высокая частота сочетания острого жирового гепатоза беременных и преэклампсии, что подтверждает теорию совпадения, и диагноз одного не исключает диагноз другого. 1,15  Тяжелый гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов, синдром низкого количества тромбоцитов и острая жировая дистрофия печени при беременности в некоторых случаях могут быть неразличимы даже при биопсии печени, и их может быть невозможно дифференцировать, поскольку гистологические данные разнообразны и могут быть сложным для интерпретации. 1,37  Однако типичной гистологией печени, связанной с гемолизом, повышенным уровнем печеночных ферментов, синдромом низкого количества тромбоцитов, является перипортальное кровоизлияние и некроз, по сравнению с острой жировой дистрофией печени беременных, которая связана с микровезикулярным стеатозом зоны 3. 30,37,41,50,51  Повреждение печени при гемолизе, повышении активности печеночных ферментов, синдроме низкого количества тромбоцитов считается цитокиновым и иммуноопосредованным по сравнению с опосредованным активными формами кислорода, что приводит к митохондриально-опосредованному апоптозу в острый жировой гепатоз.

Артериальная гипертензия характерна как для гемолиза, так и для повышенных ферментов печени, синдрома низкого количества тромбоцитов и острого жирового гепатоза беременных; однако тяжелые сопутствующие заболевания, такие как глубокая гипогликемия, почечная недостаточность, коагулопатия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и энцефалопатия, чаще связаны с острой жировой дистрофией печени у беременных. 25,30  Гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, синдром низкого количества тромбоцитов всегда связан с тромбоцитопенией, но не обязательно с коагулопатией, в то время как острая жировая дистрофия печени может проявляться вариабельным количеством тромбоцитов, включая нормальный диапазон.Активность антитромбина часто сильно снижается при острой жировой дистрофии печени; однако активность антитромбина также может быть снижена при гемолизе, повышенном уровне печеночных ферментов, синдроме низкого количества тромбоцитов, что еще больше затрудняет возможность отличить его от острого жирового гепатоза беременных. Тестирование антитромбиновой активности требует времени, и результаты могут быть недоступны на момент постановки клинического диагноза; поэтому, учитывая необходимость действовать оперативно, ожидание результата часто нецелесообразно. Активность антитромбина может быть снижена до появления клинических признаков печеночной недостаточности у некоторых женщин с дисфункцией печени, связанной с беременностью. 25  Включение антитромбиновой активности в диагностические критерии острой жировой дистрофии печени у беременных может способствовать более быстрой диагностике и улучшить исследование дисфункции печени. Дефицит антитромбина, вызванный беременностью (менее 65% от антенатального уровня), резко увеличивает риск дисфункции печени. 52 Сочетание антитромбиновой активности и количества тромбоцитов повышает чувствительность и положительную прогностическую ценность этих тестов в отношении перинатальной дисфункции печени (предлагаемые пороговые значения менее 77% и тромбоциты менее 139 × 10 9 /мл) до 73 и 9.2% соответственно 52  ; в настоящее время антитромбиновая активность не используется в качестве диагностического клинического инструмента.

Лечение обоих состояний сосредоточено на рождении плода, потому что это единственный признанный метод лечения острого жирового гепатоза беременных и гемолиза, повышенного уровня печеночных ферментов, синдрома низкого количества тромбоцитов. Поэтому при подозрении на любой из этих диагнозов лечение направлено на быстрые и безопасные роды для матери и ребенка.У матерей с диагнозом преждевременный гемолиз, повышенный уровень ферментов печени, синдром низкого количества тромбоцитов роды могут быть отложены для завершения курса бетаметазона для созревания легких плода; однако отсроченные роды неуместны при острой жировой дистрофии печени даже в условиях недоношенности, учитывая риск для матери и плода.

Биопсия печени редко выполняется во время беременности из-за рисков, связанных с этой процедурой. При гемолизе, повышенном уровне печеночных ферментов, синдроме низкого количества тромбоцитов биопсия печени вызывает особые споры, поскольку она не является необходимой для лечения, если диагноз сильно подозревается, и несет в себе значительный риск кровотечения, вызванного печеночной недостаточностью и коагулопатией, связанной с острой жировой дистрофией. печень. Характерные патологические изменения включают опухшие, бледные гепатоциты и внутрицитоплазматические жировые дольки. 9,16,41  Электронная микроскопия печени может выявить немембранно-связанный жир и плеоморфные митохондрии. 17,41,50  Текущие опубликованные руководства рекомендуют диагностику на основе критериев Суонси, чтобы избежать необходимости биопсии печени при клиническом ведении пациентов с острой жировой дистрофией печени у беременных. 38 

Рентгенологические исследования острого жирового гепатоза беременных имеют ограниченную диагностическую ценность с низкой чувствительностью и специфичностью для различных методов визуализации.УЗИ брюшной полости может выявить асцит или яркую печень с повышенной эхогенностью 4,12,53  ; однако чувствительность низка (менее 50%) для выявления аномалий при острой жировой дистрофии печени. 4,6,12  В небольшом исследовании пациенток с острой жировой дистрофией печени у беременных были проведены серийные ультразвуковые исследования, и по крайней мере одна сонограмма у каждой пациентки была ненормальной с повышенной эхогенностью и/или асцитом. 54  Эти результаты также свидетельствуют о том, что продолжительность ультразвуковых отклонений может быть связана с тяжестью заболевания и может рассматриваться для мониторинга, учитывая, что это неинвазивный метод визуализации с низким уровнем риска. 54  Ультразвуковое исследование при диффузном поражении паренхимы печени имеет высокий уровень ложноотрицательных результатов, но может быть полезным для подтверждения диагноза у пациентов с подозрением на заболевание печени. 55 

Компьютерная томография имеет низкую чувствительность для выявления острого жирового гепатоза беременных, но может выявить жировую инфильтрацию печени, выраженные внутрипеченочные кровеносные сосуды или уменьшенную истонченность печени. 2,19  Одно исследование показало обнаружение избыточного жира в печени с помощью магнитно-резонансной томографии у небольшой группы женщин с клиническим диагнозом острой жировой дистрофии печени во время беременности, и это предлагается в качестве инструмента для подтверждения диагноза и предотвращения выполнения биопсии печени. . 56  Несмотря на это многообещающее открытие, еще предстоит провести более масштабные исследования эффективности и безопасности магнитно-резонансной томографии в диагностике острой жировой дистрофии печени. Одно из соображений должно включать риск физического удаления от родильного зала для выполнения визуализации в случае декомпенсации пациента или необходимости родов.Хотя методы визуализации в настоящее время обычно не способствуют диагностике или прямому лечению острой жировой дистрофии печени у беременных, 1,2  они играют определенную роль в исследовании сопутствующих осложнений, включая патологию легких, поджелудочной железы и сосудов 57  в пери- и послеродовой периоды.

Осложнения являются вторичными по отношению к дисфункции печени и могут поражать многие системы органов.Часто присутствуют дискразии крови, включая коагулопатию, тромбоцитопению, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и гемолиз. 4,5,7,10,12,15,16,57  Острая печеночная недостаточность по любой причине связана со снижением продукции факторов свертывания крови, а также снижением прокоагулянтных белков, что приводит к коагулопатии в сочетании с гиперкоагуляцией. 58  Функциональный дефект тромбоцитов также может возникать при печеночной недостаточности из-за сосуществующих уремии и эндотелиальных аномалий и зависит от степени дисфункции печени. 58  Наблюдается снижение продукции фибриногена, снижение уровня компонентов антифибринолитического пути и активация тканевого активатора плазминогена, что способствует гиперфибринолизу и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови. 58  В некоторых центрах проводят вязкоупругие тесты с тромбоэластографией или ротационной тромбоэластометрией для оперативного проведения реанимационных мероприятий и терапии. Однако крупномасштабные проспективные исследования, сравнивающие вязкоупругие тесты с обычными тестами гемостаза, отсутствуют; таким образом, клиническая применимость не была твердо установлена. 58 

Кровоизлияние является частым явлением, поскольку коагулопатия острого жирового гепатоза беременных может усугубить распространенные причины кровотечения, включая атонию матки, кровотечение из хирургических мест и кровотечение из разрывов промежности или шейки матки. 4,8,10–12  Внутрибрюшное кровотечение является основным негативным прогностическим фактором при заболеваниях печени, связанных с беременностью, и часто встречается независимо от способа родоразрешения. 4,8,10  Пациенткам с острой жировой дистрофией печени во время беременности чаще требуется переливание продуктов крови, чем пациенткам с неосложненными родами: до 65% пациенток нуждаются в переливании во время госпитализации. 4,10  Хирургические и акушерские геморрагические осложнения возникают чаще и могут потребовать повторного хирургического вмешательства для остановки кровотечения. 4,8,10  Также сообщалось о неакушерских кровотечениях, чаще всего вызванных кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Типичные причины включают разрывы Мэллори-Вейса, эзофагит и язвы. Может потребоваться интервенционная терапия. 1,5,16,17 

Почечные осложнения варьируются от легкого острого повреждения почек до почечной недостаточности, требующей гемодиализа. 3–6,10,12,15,17,53,57,59,60  При острой печеночной недостаточности в некоторых случаях почечной дисфункции причастен гепаторенальный синдром. 12  Также сообщалось о транзиторном несахарном диабете. 4,15,53  Это может быть результатом повышенного уровня вазопрессиназы, выводимого из печени фермента, который метаболизирует аргинин-вазопрессин. 61

Основным симптомом может быть энцефалопатия. В условиях значительного острого повреждения печени (повышенный уровень трансаминаз) и нарушения синтетической функции (желтуха и международное нормализованное отношение более 1,5) это является определяющим признаком острой печеночной недостаточности и может быстро прогрессировать до судорог и комы. 3–6,9,12,15,53,57  Развитие отека головного мозга и внутричерепной гипертензии обуславливает высокий риск заболеваемости и смертности. 62  Как обсуждается ниже, ухудшение энцефалопатии и повышение внутричерепного давления (ВЧД) могут потребовать фармакологической терапии и инвазивного мониторинга. 63,64 

Может присутствовать панкреатит, который может осложняться псевдокистами с вторичными инфекциями, геморрагическим панкреатитом и некротизирующим панкреатитом. 5,11,16,22,57  Панкреатит обычно развивается после начала почечной и печеночной дисфункции. Некоторые эксперты предлагают следить за сывороточными маркерами, включая липазу и амилазу, в течение нескольких дней после начала заболевания и поддерживать низкий порог для выполнения визуализации в случае отклонения от нормы. 57  Панкреатит считается неблагоприятным прогностическим признаком, поскольку он связан с более неблагоприятными исходами. 11 

Помимо острого жирового поражения печени, возможно ухудшение поражения печени, которое может включать гематому печени, инфаркт и/или разрыв. 43,47  Острая портальная гипертензия может еще больше ухудшить гемодинамику и способствовать полиорганной дисфункции. 65 

Инфекция может развиться у пациенток с острой жировой дистрофией печени у беременных и может включать сепсис, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, Clostridium difficile и перитонит. 6,8,9,17,53,59  Также часто сообщается о плохом заживлении раневой серомы, инфекции и распаде на фоне критического заболевания и ослабленной иммунной функции. 12  При остром респираторном дистресс-синдроме и отеке легких может потребоваться интубация и искусственная вентиляция легких. 6,7,15,53 

Окончательным методом лечения острой жировой дистрофии печени во время беременности является родоразрешение, но в каждом отдельном случае необходимо учитывать сроки и способ родоразрешения. Хотя нет единого мнения о наилучшем методе родоразрешения, после постановки диагноза острой жировой дистрофии печени у беременных клинические рекомендации Национальной службы здравоохранения и Американского колледжа гастроэнтерологов рекомендуют своевременное и безопасное родоразрешение плода. . 38,63,66  Нет сообщений о выздоровлении матерей от острого жирового гепатоза беременных с выжидательной тактикой, а роды обычно коррелируют по времени с разрешением заболевания. 67,68 

Своевременная стимуляция родов и родоразрешение при подозрении на острую жировую дистрофию печени связаны со снижением риска материнской и внутриутробной смертности. Таким образом, если самопроизвольные роды не являются неизбежными, у подходящих кандидатов следует проводить индукцию вагинальных родов, а если это не удается, следует выполнить кесарево сечение. 66,68  В современной литературе кесарево сечение описано примерно в 65% случаев. 4,6,10,13,60

Недостаточно доказательств того, влияет ли способ родоразрешения на место или возникновение кровотечения у пациенток с острой печеночной недостаточностью, связанной с беременностью. 11  В условиях неотложной помощи кесарево сечение может привести к более высокой частоте внутрибрюшных кровотечений, чем вагинальные роды у этих пациенток. Имеются сообщения о более высокой смертности при кесаревом сечении, чем при вагинальном родоразрешении; тем не менее, из современной литературы сложно сделать выводы, учитывая высокий риск путаницы из-за тяжести заболевания. 13  Беременным женщинам с более тяжелым течением заболевания чаще проводят кесарево сечение для ускорения родов. Нет рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивающих роды через естественные родовые пути и кесарево сечение, и существует множество искажающих факторов, влияющих на принятие решения, включая остроту ситуации, тяжесть заболевания матери, состояние плода и опыт медработника.По этим причинам индивидуальный план родов для каждого пациента является обязательным. Следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений плода, поскольку изменения, вторичные по отношению к интранатальной гипоксии плода и ацидозу, могут быть резкими. 24 

Большие геморрагические осложнения, связанные с хирургической травмой, часто встречаются при печеночной недостаточности и коагулопатии, поэтому по возможности следует избегать эпизиотомии. 24  Некоторые авторы предлагают отсроченное вторичное закрытие после кесарева сечения из-за высокой частоты раневых осложнений и инфекции; однако это официально не изучалось. 24 

Маловероятно, что будут разработаны официальные рекомендации по акушерскому ведению случаев острой жировой дистрофии печени у беременных, учитывая редкость этого состояния и широкий спектр проявлений. Факторы, которые следует учитывать при разработке плана акушерского ведения, включают тяжесть заболевания матери и сопутствующие состояния, состояние плода, лабораторные отклонения, акушерский анамнез матери, предпочтения пациентки, течение родов и опыт медработника.Клиническая оценка, основанная на текущей литературе и междисциплинарном вкладе экспертов в области акушерства, анестезии, интенсивной терапии, гепатологии и неонатологии, имеет наибольший потенциал для разработки безопасного и подходящего плана для любого конкретного пациента.

Предоперационная оценка и планирование должны проводиться совместно с акушерской бригадой. Анестезиологическое обеспечение родов должно быть адаптировано к состоянию пациентки с учетом осложнений, связанных с острой печеночной недостаточностью: внутричерепная гипертензия, коагулопатия, почечная недостаточность, нарушения электролитного баланса, гемодинамическая нестабильность, полиорганная дисфункция и непредсказуемый метаболизм лекарств (таблица 2). . 69  Таким образом, требуется опыт анестезиологического обеспечения как рожениц, так и пациентов с острой печеночной недостаточностью. Перед родами следует оптимизировать состояние матери: для этого может потребоваться коррекция внутричерепного давления, переливание продуктов крови, восполнение объема жидкости, восполнение электролитов и вазопрессорная поддержка.

Таблица 2.

Резюме проблем анестезии при острой жировой дистрофии печени у беременных

В литературе мало указаний относительно предпочтительной техники анестезии при острой жировой дистрофии печени у беременных; однако можно применять принципы, используемые для руководства периоперационным ведением пациентов с острой печеночной недостаточностью.Анестезиологическое обеспечение должно быть адаптировано к степени печеночной дисфункции пациента, принимая во внимание статус коагуляции и степень отека мозга и внутричерепной гипертензии пациента. У пациентов с острой печеночной недостаточностью клиническое ухудшение может развиваться быстро, поэтому рекомендуется привлечение анестезиологов по пересадке печени. Оправдан инвазивный мониторинг артериального давления с помощью артериального катетера, и рекомендуется внутривенный доступ большого диаметра, если присутствует коагулопатия с высоким риском большой кровопотери.У пациентов в критическом состоянии может потребоваться центральный венозный доступ. Дополнительный мониторинг с катетеризацией легочной артерии и чреспищеводной эхокардиографией используется редко, но может рассматриваться у отдельных пациентов. У пациентов с острой печеночной недостаточностью как нейроаксиальная, так и общая анестезия представляют повышенный риск. Хотя нейроаксиальная анестезия обычно предпочтительнее у рожениц, коагулопатия и внутричерепная гипертензия, связанные с острой печеночной недостаточностью, увеличивают риск этого подхода.И наоборот, общая анестезия сопряжена с риском дальнейшего обострения печеночной дисфункции и внутричерепной гипертензии в дополнение к повышенному риску, связанному с обеспечением проходимости дыхательных путей у роженицы. В серии случаев из 28 пациенток с острой жировой дистрофией печени, перенесших кесарево сечение, нейроаксиальная анестезия применялась в 16 случаях, а общая анестезия — в 12. Решение принималось на основании статуса коагуляции у каждой пациентки. У всех пациентов, получавших общую анестезию, протромбиновое время было более 20 с, в то время как у всех, кроме двух пациентов, получавших нейроаксиальную анестезию, протромбиновое время было менее 20 с. 18 

Сообщалось об использовании нейроаксиальной анестезии при родах, а также при кесаревом сечении у пациенток с острой жировой дистрофией печени беременных с низкой частотой осложнений; однако это широко обсуждается, учитывая высокую частоту коагулопатии и потенциальный риск спинальной и/или эпидуральной гематомы. 6,18,70,71  Некоторые опубликованные серии включают пациентов, которым была проведена спинальная или эпидуральная анестезия, несмотря на подтвержденную коагулопатию.Ни у одного из пациентов в этих сообщениях не развился неврологический дефицит, но количество пациентов было небольшим, и во многих случаях свежезамороженную плазму и тромбоциты переливали до нейроаксиальной блокады. 18,71,72  Коррекция коагулопатии препаратами крови является неточной при развитии состояния пациента, и любое улучшение лабораторных показателей может быть временным. 71  Применение нейроаксиальной анестезии при наличии международного нормализованного отношения более 1.5 не рекомендуется. Если коагулопатия развивается после введения нейроаксиальной анестезии, следует тщательно наблюдать за пациентом для выявления признаков нейроаксиальной гематомы, а порог для получения нейроаксиальной визуализации должен быть низким. В этих обстоятельствах некоторые рекомендуют оставлять эпидуральный катетер in situ до устранения коагулопатии. 72  Пользу этого подхода необходимо сопоставлять с риском инфицирования, учитывая переменные сроки улучшения гематологических показателей при острой жировой дистрофии печени у беременных и повышенный риск сепсиса у этих пациенток. 70  Дисфункция тромбоцитов также может присутствовать даже при нормальном количестве тромбоцитов. Перед родами следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитов до 40 000–50 000/мкл. 38  В условиях энцефалопатии решение о проведении нейроаксиальной анестезии должно также учитывать риск повышения внутричерепного давления и грыжи. 73 

В условиях коагулопатии и дисфункции тромбоцитов предпочтительна общая анестезия при кесаревом сечении по поводу острого жирового гепатоза беременных.Тем не менее, введение общей анестезии представляет значительный риск для рожениц с острой печеночной недостаточностью из-за потенциального ухудшения ВЧД и печеночной дисфункции, в дополнение к более высокому риску, связанному с обеспечением проходимости дыхательных путей у роженицы. 74  У пациентов с внутричерепной гипертензией необходимо приложить все усилия для поддержания церебрального перфузионного давления и предотвращения повышения ВЧД. Использование монитора внутричерепного давления может направлять интраоперационное ведение; однако мониторинг ВЧД у пациентов с острой печеночной недостаточностью зависит от учреждения. 75  Следует избегать гипотензии, гипертензии и гиперкапнии. Положение больного должно быть с приподнятой на 30° головой. Если пациент не интубирован, следует провести быструю последовательную индукцию сукцинилхолином, чтобы быстро обеспечить проходимость дыхательных путей и свести к минимуму риск кашля, аспирации и гиперкапнии. Ремифентанил можно рассматривать как альтернативу сукцинилхолину; однако существует вероятность плацентарного переноса и депрессии плода. 70  Осторожная ларингоскопия имеет решающее значение для всех беременных, учитывая повышенную вероятность отека дыхательных путей и/или затруднения проходимости дыхательных путей, что усугубляется риском кровотечения на фоне коагулопатии. 76 

Эффекты нервно-мышечных блокаторов, которые метаболизируются в печени, могут быть продолжительными, и дозирование следует контролировать с помощью четырехкратного мониторинга. Индукционные препараты, обладающие отрицательным инотропным и сосудорасширяющим действием, могут вызывать значительную гемодинамическую нестабильность у пациентов с относительной внутрисосудистой гиповолемией и могут потребовать одновременного применения вазопрессоров. 69  Следует соблюдать осторожность при использовании летучих анестетиков, поскольку они могут снижать печеночный кровоток и доставку кислорода в печень и теоретически усугублять нарушение обмена веществ в печени.Кроме того, они могут повышать ВЧД за счет увеличения мозгового кровотока. У пациентов с острой печеночной недостаточностью летучие анестетики относительно противопоказаны из-за их церебрального сосудорасширяющего действия. Хотя их применение при острой печеночной недостаточности у беременных описано в литературе, их следует назначать в дозах менее одной минимальной альвеолярной концентрации. 69–71,77  В качестве альтернативы можно использовать инфузию пропофола. Пациентам следует проводить вентиляцию легких, чтобы поддерживать Paco 2 в диапазоне от 30 до 40 мм рт.ст.Хотя не было продемонстрировано никакой связи между положительным давлением в конце выдоха и ВЧД у пациентов отделений интенсивной терапии с тяжелым острым повреждением головного мозга и нормальной функцией легких, экспертная рекомендация для интраоперационного ведения пациентов с острой печеночной недостаточностью заключается в поддержании положительного давления в конце выдоха. менее 12  см H 2 O. 77,78 При остром повышении ВЧД во время операции следует проводить гипервентиляцию и введение гипертонического раствора (200 мл 2.7% NaCl или 30 мл 20% NaCl) или маннит. 77  Поддержание внутрисосудистого объема и нормотензии необходимо для сохранения церебрального перфузионного давления и печеночного кровотока. Метаболическое поражение пораженной печени может усугубляться при коррекции из-за реперфузионного повреждения с эндотелиальной дисфункцией, апоптотической гибелью клеток и иммунной активацией. 79 

Послеоперационное обезболивание может быть затруднено из-за измененного метаболизма опиоидов и риска гиперкапнии.Было показано, что у пациенток, перенесших плановое кесарево сечение, блокады поперечной плоскости живота снижают седативный эффект, показатели боли и потребление опиоидов в отсутствие нейроаксиальных опиоидов. Они могут улучшить возможность наблюдения за прогрессированием неврологических симптомов у пациенток с острой жировой дистрофией печени у беременных за счет уменьшения сопутствующих факторов, связанных с приемом лекарств. 80  Важным соображением является то, что беременность снижает связывание лекарств с местными анестетиками, 81  , и фармакокинетику может быть трудно предсказать при развивающейся картине острой печеночной недостаточности.В одном сообщении о подозрении на системную токсичность местных анестетиков у пациентки с острой жировой дистрофией печени во время беременности, которой была проведена блокада поперечной плоскости живота бупивакаином 82 , подчеркивается необходимость учитывать связанное с беременностью снижение уровня α1-гликопротеина и альбумина, а также нарушение функции почек и печеночный клиренс, у этих больных при подборе дозы препарата и интервалов введения. Блокады в поперечной плоскости живота и/или катетеры также могут быть относительно противопоказаны при наличии коагулопатии, хотя определенного порога безопасности не установлено.

Альтернативные стратегии лечения боли ограничены, поскольку ацетаминофен и нестероидные противовоспалительные препараты относительно противопоказаны при острой печеночной недостаточности, почечной недостаточности и состояниях, повышающих риск желудочно-кишечного кровотечения. Если опиоид необходим для купирования боли, дозировка должна быть консервативной, с учетом нарушения печеночного и почечного метаболизма. В случае непреднамеренной передозировки должны быть доступны соответствующие реверсивные агенты. 72 

Коагулопатия является одним из наиболее распространенных и разрушительных осложнений острого жирового гепатоза у беременных, и ее может быть трудно лечить только переливанием продуктов крови. Инфузия концентрата антитромбина может повышать уровень антитромбина и улучшать лабораторные показатели диссеминированного внутрисосудистого свертывания у пациенток с острой жировой дистрофией печени у беременных, но не было показано, что это оказывает какое-либо существенное влияние на клинические исходы. 12 

Рекомбинантный фактор VIIa изучался при ряде клинических сценариев кровотечения; однако результаты были неоднозначными и подвергались критике за неоднородность и значительный потенциал смещения. 83,84  При акушерских кровотечениях может снизиться потребность в переливании продуктов крови при введении рекомбинантного фактора VIIa, но риск тромбоэмболических осложнений вызывает беспокойство у беременных с гиперкоагуляцией. 84  Имеются очень ограниченные данные в поддержку использования рекомбинантного фактора VIIa у пациентов с тяжелым острым жировым гепатозом беременных и коагулопатией с постоянным послеоперационным кровотечением, а более масштабные исследования безопасности и эффективности не проводились. 85 

Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, которые стабилизируют тромбы, могут играть определенную роль у пациентов с высоким риском коагулопатии и повышенным риском развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания, включая пациентов с острой жировой дистрофией печени у беременных. 86  Хотя профилактическое применение транексамовой кислоты не приносит пользы пациентам из группы низкого риска, 86  недавнее клиническое исследование, в котором сравнивали введение транексамовой кислоты пациентам из группы высокого риска с плацебо, продемонстрировало безопасность ее применения (включая отсутствие повышенного риска тромбоэмболии) и снижение смертности от кровотечения у пациенток с диагностированным послеродовым кровотечением. 87  Эти результаты, хотя и в других клинических условиях, позволяют предположить, что более раннее введение может привести к улучшению результатов.

Плазмаферез является областью интересов специалистов интенсивной терапии для лечения острой жировой дистрофии печени у беременных. Предлагаемые полезные механизмы включают удаление эндотоксинов, поддержку факторов свертывания крови, внутрисосудистого объема и белков, управление электролитами и кислотно-щелочной баланс. 88  Плазмаферез может привести к улучшению маркеров окислительного стресса и индикаторов апоптоза, а также ускорить восстановление печени и сократить пребывание в отделениях интенсивной терапии и госпитализации, но не было доказано, что он оказывает положительное влияние на смертность. 32  Добавление плазмафереза ​​и перфузии плазмы может увеличить выживаемость по сравнению с одним только традиционным лечением, но небольшие размеры исследований и ретроспективный дизайн исследований затрудняют выводы из современной литературы. 89  Сочетание плазмафереза ​​с непрерывной заместительной почечной терапией у пациентов с тяжелой острой жировой дистрофией печени во время беременности и полиорганной дисфункцией может улучшить клинические симптомы и лабораторные результаты. 88 

Рециркуляционная системная терапия с молекулярным адсорбентом использовалась при острой жировой дистрофии печени у беременных в качестве метода небиологического альбуминового диализа. 90  У пациентов с острым повреждением печени лечение молекулярными адсорбентами рециркуляционной системы приводит к улучшению гипербилирубинемии и стабилизации функции печени; тем не менее, нет убедительных доказательств преимущества смертности. 91,92  Лечение рециркуляционной системой с молекулярным адсорбентом может быть рассмотрено у пациенток с острой жировой дистрофией печени у беременных, у которых наблюдается ухудшение клинического состояния, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, и которым может потребоваться срочная трансплантация печени. 92  Рециркуляционная системная терапия с молекулярным адсорбентом может быть продолжена до тех пор, пока не появятся лабораторные доказательства восстановления нативной печени, трансплантации печени или необратимых системных осложнений. 92  Показания и использование дополнительных препаратов и передовых методов лечения острой жировой дистрофии печени у беременных определяются по усмотрению многопрофильной команды и опыта лечебного центра и подлежат рассмотрению на индивидуальной основе для каждого пациента.

При отсутствии лечения острая жировая дистрофия печени беременных может привести к острой печеночной недостаточности.Острая печеночная недостаточность — это тяжелое поражение печени (значительное повышение активности трансаминаз, желтуха и коагулопатия) с развитием энцефалопатии в течение 28 дней после появления первых симптомов (обычно желтухи) при отсутствии ранее существовавшего заболевания печени. 93  Был опубликован ряд руководств по ведению пациентов с острой печеночной недостаточностью. 63,64,93,94  Центры, имеющие опыт лечения острой печеночной недостаточности, обычно используют специальные протоколы, разработанные для прогнозирования и устранения осложнений, наблюдаемых у этих пациентов.При подозрении на острую печеночную недостаточность следует инициировать перевод в специализированный центр с опытной службой трансплантации печени. Пациент должен находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии с частой оценкой неврологического статуса и степени энцефалопатии. Тестирование, которое может помочь подтвердить диагноз и ускорить внесение в список лиц, нуждающихся в трансплантации печени, должно быть проведено как можно скорее.

Неврологические последствия острой печеночной недостаточности могут быть разрушительными, поэтому вмешательства, замедляющие прогрессирование отека мозга, являются основой лечения. 63,93  Печеночная энцефалопатия часто наблюдается при острой жировой дистрофии печени у беременных и может варьироваться от легкой до тяжелой степени с повышенным внутричерепным давлением. Отек головного мозга и внутричерепная гипертензия вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность, связанные с острой печеночной недостаточностью. 63,93  Хотя лактулоза и рифаксимин используются для лечения печеночной энцефалопатии при хроническом заболевании печени, они не играют никакой роли в лечении энцефалопатии при острой печеночной недостаточности. 63,64,93  N -Введение ацетилцистеина продемонстрировало клиническую пользу в случаях передозировки парацетамола из-за его способности пополнять запасы глутатиона и улучшать баланс доставки и потребления кислорода в поврежденной печени. Имеются данные, свидетельствующие о некоторой пользе терапии N -ацетилцистеином при немедикаментозных формах острой печеночной недостаточности с минимальными побочными эффектами; таким образом, его можно рассматривать у пациентов с умеренным или тяжелым острым жировым гепатозом беременных. 63,66,95  Бессудорожные припадки могут возникать при наличии тяжелой острой печеночной недостаточности; однако нет никаких доказательств в поддержку профилактического назначения противоэпилептических средств. 63,96 

Отек головного мозга и внутричерепная гипертензия могут быстро развиться у пациентов с острой печеночной недостаточностью. Пациентов с ухудшением психического состояния (выше, чем энцефалопатия II степени Вест-Хейвена: сонливость, выраженная дезориентация) следует интубировать для защиты дыхательных путей и лечения ВЧД. 93  Приблизительно у 50 % пациентов с острой печеночной недостаточностью и энцефалопатией высокой степени (West Haven III или IV: сонливость, но возбудимость или хуже) наблюдается значительная внутричерепная гипертензия. 97  Мониторинг ВЧД является золотым стандартом диагностики и лечения внутричерепной гипертензии и рекомендован для лечения таких пациентов. 93,98  Однако инвазивный мониторинг ВЧД остается спорным из-за риска внутричерепного кровоизлияния на фоне коагулопатии.Кроме того, несмотря на то, что было показано увеличение использования вмешательств, направленных на снижение ВЧД, не было показано, что мониторинг ВЧД улучшает исходы у пациентов с острой печеночной недостаточностью. 97,99  На практике использование мониторинга ВЧД у пациентов с острой печеночной недостаточностью зависит от учреждения. В международном обзоре 22 крупных центров трансплантации печени немногим более 50% сообщили о мониторинге ВЧД у пациентов с острой печеночной недостаточностью. 75  Рекомендуемые целевые параметры: ВЧД менее 20 мм рт.ст. и церебральное перфузионное давление более 50 мм рт.ст. 93  Неинвазивные методы оценки ВЧД не показали свою точность у пациентов с острой печеночной недостаточностью. 100 

Рекомендуемые меры для лечения отека мозга и снижения внутричерепного давления включают подъем изголовья кровати до 30°, седацию пропофолом у интубированных пациентов, предотвращение гиперкапнии и введение гипертонического раствора (200 мл 2,7% NaCl или 20 мл 30% NaCl) и маннитол с конечной точкой терапии, направленной на осмоляльность крови М 320 миллиосмолей/л. 93,101–103  Преимущества экстракорпоральных систем поддержки печени ( т. е. , рециркуляционная система с молекулярным адсорбентом и плазмаферез большого объема) неясны, и они обычно не используются.

Инфекции распространены и могут возникать в любом месте, включая легкие, мочевыводящие пути, кровь и хирургические участки. Таким образом, при подозрении на инфекцию или при высокой вероятности прогрессирования заболевания следует серьезно рассмотреть вопрос об использовании антибиотиков. 66  Острая печеночная недостаточность у молодых здоровых пациентов часто сопровождается гипердинамической системной воспалительной реакцией, которая связана с низким эффективным внутрисосудистым объемом и сохраненным или повышенным сердечным выбросом, что бывает трудно отличить от раннего сепсиса. 104  Хотя рутинное профилактическое применение антибиотиков при острой печеночной недостаточности не рекомендуется, антибиотики широкого спектра действия следует эмпирически назначать пациентам с ухудшением артериального давления или необъяснимым прогрессированием энцефалопатии. 93  Хотя профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов не улучшает выживаемость при острой печеночной недостаточности, учитывая высокий риск инфицирования и потенциальную заболеваемость у пациентов с острой печеночной недостаточностью, следует проводить регулярные периодические посевные исследования, и должен быть чрезвычайно низкий порог инициировать терапию у этих больных, если подозревается на основе клинического обследования. 93 

Эмпирическая коррекция коагулопатии витамином К рекомендуется при острой печеночной недостаточности, а введение продуктов крови и антифибринолитических средств рекомендуется на основании степени кровоизлияния, наличия патологических лабораторных показателей и клинической оценки.Определенного порога для трансфузии не существует. 64  Прогностическая оценка зависит от показателей коагуляции; поэтому агрессивное переливание при отсутствии активного кровотечения не рекомендуется. Нутритивная поддержка через энтеральный или парентеральный путь введения важна для лечения гипогликемии и поддержки катаболического состояния острой печеночной недостаточности. 63 

Дисфункция кровообращения часто встречается при острой печеночной недостаточности.Жидкостная реанимация и вазопрессоры используются для поддержания адекватного церебрального перфузионного давления и системного давления. 63  Изменение пульсового давления, определенное с помощью анализа контура пульса, может предсказать реакцию на инфузионную терапию у интубированных и находящихся на искусственной вентиляции легких пациентов с острой печеночной недостаточностью. 104  Относительная недостаточность надпочечников может служить основанием для пробного применения стероидов в стрессовых дозах, когда у пациентов наблюдается стойкая гипотензия, не реагирующая на прием жидкости или норэпинефрина, хотя данные об этой практике недостаточно хорошо подтверждаются при острой печеночной недостаточности. 63,64  Может потребоваться интубация и искусственная вентиляция легких, которые облегчают общий уход и контроль параметров дыхания. Может потребоваться заместительная почечная терапия, а метаболические нарушения и нарушения электролитного баланса могут быть сложными для лечения.

Роль трансплантации печени при острой жировой дистрофии печени беременных с фульминантной печеночной недостаточностью остается спорной. Текущие рекомендации по выявлению подходящих кандидатов на трансплантацию печени сложно применить к этой конкретной популяции, поскольку наиболее часто используемый набор критериев для пациентов с острой печеночной недостаточностью, критерии Королевского колледжа, не был подтвержден в условиях индуцированной беременностью печени. болезнь. 11  У большинства пациентов с острой печеночной недостаточностью, связанной с беременностью, прогрессирование в течение менее 7 дней характеризуется выраженной коагулопатией с геморрагическими осложнениями, требующими агрессивного лечения с переливанием продуктов крови. Это затрудняет оценку состояния продукции фактора свертывания крови в печени. 11  Билирубин-лактат и оценка этиологии могут быть лучшим прогностическим показателем при печеночной недостаточности, связанной с беременностью, поскольку она обеспечивает лучшую точность в прогнозировании исхода выживаемости без трансплантации по сравнению с летальным исходом у пациентов с печеночной недостаточностью, не индуцированной парацетамолом, но эта оценка не была утверждена для использования у беременных. 105  В шкале лактата билирубина и этиологии используются показатели билирубина, лактата и этиологии печеночной недостаточности для определения подходящих кандидатов на трансплантацию. Оценка не включает международное нормализованное отношение, которое полезно в случае острой жировой дистрофии печени у беременных, поскольку перинатальные переливания продуктов крови могут значительно скорректировать международное нормализованное отношение, которое затем может неточно отражать тяжесть дисфункции печени. 105 

Имеются успешные случаи трансплантации печени после родов при остром жировом гепатозе беременных. 3,51,106,107  Также есть пациенты, которые числились на трансплантацию и в период ожидания действительно поправились и были сняты с трансплантационной листа с последующей выпиской и полным выздоровлением. 108  Учитывая, что рождение плода почти всегда приводит к улучшению дисфункции печени, послеродовая вспомогательная трансплантация печени может служить разумным вариантом для матерей, нуждающихся во временной поддержке печени. Оставление нативной печени на месте сохраняет способность в конечном итоге удалить трансплантированную печень и избежать долговременной иммуносупрессии.Сообщалось об успешных случаях, когда пересаженная печень функционировала достаточно долго, чтобы можно было восстановить нативный орган, что в конечном итоге привело к удалению и повторной трансплантации вспомогательного трансплантата. 109  Связанные с этим проблемы включают более длительное время операции, повышенный риск кровотечений и несостоятельности анастомозов, а также трудности с оценкой восстановления и функции нативной печени. 110  В рефрактерных случаях острого жирового гепатоза беременных сообщалось о ортотопической трансплантации печени с положительными отдаленными результатами. 11,51,111  Все формы трансплантации остаются предметом междисциплинарного ведения и зарезервированы для запущенных случаев с отсутствием улучшения в условиях интенсивной терапии.

Время восстановления после родов зависит от общей тяжести заболевания и наличия осложнений. У большинства женщин клиническое выздоровление наступает через 3–4 дня после родов, но нормализация лабораторных исследований часто отстает (рис.3). Пациенты часто имеют начальное ухудшение клинических и лабораторных показателей в ближайшем послеродовом периоде. 12  Большинству пострадавших женщин госпитализируют дольше, чем при неосложненных родах, при этом наиболее тяжелые пациентки могут оставаться в больнице более месяца. Пребывание в отделении интенсивной терапии является обычным явлением и может быть длительным.

Рис. 3.

Лабораторные данные о продолжающемся гепатоцеллюлярном повреждении обычно достигают пика во время родов и начинают улучшаться в течение 2 дней.Обострение печеночного трансаминита после родов может указывать на тяжелое ишемическое поражение печени или развивающийся сепсис. Желтуха часто ухудшается после родов частично из-за продолжающегося гемолиза, и билирубина достигает пика через 1–5 дней после поступления. 16  Уровень альбумина снижается после родов, но возвращается к норме через 3 недели после родов. Выработка холестерина, конъюгация и клиренс билирубина улучшаются медленно. У большинства пациентов печеночные пробы остаются нормальными через 4–8 недель после родов. 9,16 

Лабораторные показатели, включая международное нормализованное отношение, уровни прокоагулянтов, антитромбина III и факторы свертывания крови, могут оставаться аномальными в течение недели после родов. 4,16  Показатели диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови могут оставаться повышенными в течение 5 дней после родов, что свидетельствует о стойкой гемостатической дисфункции. Длительное активированное частичное тромбопластиновое время сохраняется в течение нескольких дней и может не реагировать на витамин К. 16  Уровень фибриногена начинает восстанавливаться через 3 дня после родов. Лейкоцитоз обычно исчезает в течение 2 недель. Количество тромбоцитов обычно достигает надира через 1–2 дня после родов и восстанавливается в течение недели после родов. 4,9  При острой почечной недостаточности и несахарном диабете обычно наблюдается улучшение после родов через 10 дней. 4,15 

В одном исследовании пациенток, наблюдаемых после родов, у всех продемонстрировано полное восстановление функции печени без признаков цирроза или хронического гепатита, и это подчеркивает необходимость неотложного лечения при диагностированном острой жировой дистрофии печени беременных и агрессивной поддерживающей терапии, поскольку острая печеночная недостаточность неудача почти всегда разрешается с рождением плода. 53  Последующие биопсии, взятые у пациенток через 2,5 месяца после разрешения острой жировой дистрофии печени у беременных, не выявили рубцевания, что позволяет предположить, что перманентный фиброз или длительное повреждение печени встречаются редко.

Лабораторная оценка нарушений биохимического состава печени во время беременности – Джонсон

Введение

Печень играет ключевую роль в нормальной физиологической функции, способствуя метаболизму, детоксикации, иммунной функции, выработке и секреции желчи, синтезу альбумина и факторов свертывания крови, хранению гликогена и минералов и многому другому (1).Учитывая сложную роль печени, оценка и количественная оценка ее функции является важной, но трудной задачей. Было собрано несколько тестов, помогающих контролировать синтетическую функцию печени, включая альбумин, протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО), количество тромбоцитов и оценку гепатоцеллюлярного повреждения и холестаза путем измерения аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ). ), щелочная фосфатаза (ЩФ), билирубин, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) и лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (2).Все эти тесты вместе были произвольно определены как «химический анализ печени» (LCs) (3). Аномальные уровни этих тестов могут указывать на внутреннее печеночное или системное заболевание, поражающее печень. В особых группах населения, таких как беременные женщины, заболевания печени могут иметь серьезные краткосрочные и долгосрочные последствия для матери и плода. Риски для плода варьируются в зависимости от конкретного типа присутствующего заболевания печени. Краткосрочные последствия могут включать преждевременные роды, плацентарную недостаточность, дефицит питания, задержку роста плода, дистресс, брадикардию и окрашивание меконием амниотической жидкости, в то время как долгосрочные риски включают врожденные пороки развития, мертворождение и летальный исход (4,5).Краткосрочные последствия для матери включают инфекцию, дефицит питания, кровотечение, отслойку плаценты, острую почечную недостаточность и подкапсульные гематомы (5,6). В долгосрочной перспективе материнские риски могут быть серьезными, такими как нарушение нейроглии, психосоциальный стресс, рецидив заболевания при последующих беременностях и смертность (7). Таким образом, тщательное и тщательное исследование аномальных LC в этой популяции пациентов имеет первостепенное значение (8).


Ожидаемые изменения КП у беременных

Несмотря на физиологические изменения, большинство печеночных тестов остаются в пределах нормы на протяжении всей беременности (, таблица 1, ).Как правило, ожидается, что уровни материнской ЩФ повышаются вследствие избыточной секреции ЩФ плацентой, а также развития костей плода. Точно так же уровни альфа-фетопротеина (АФП) также будут повышаться в результате дополнительной продукции печени плода (9).

Таблица 1

Изменения нормальных показателей функции печени при беременности


Параметр Изменения, наблюдаемые во время беременности
Щелочная фосфатаза Увеличение
Альфа-фетопротеин Увеличение
Аспартатаминотрансфераза Оставаться в пределах нормы
Общий билирубин Оставаться в пределах нормы
Аланинаминотрансфераза Оставаться в пределах нормы
Гамма-глутамилтранспептидаза Оставаться в пределах нормы
Протромбиновое время Оставаться в пределах нормы
Активированное частичное тромбопластиновое время Оставаться в пределах нормы
Тромбиновое время Оставаться в пределах нормы
Сывороточный альбумин Уменьшение
Общий белок Уменьшение
Желчные кислоты сыворотки Оставаться в пределах нормы

В преддверии кровотечения после родов в системе свертывания крови матери происходят изменения, способствующие гемостазу.Следовательно, происходит увеличение факторов свертывания крови VII, VIII, IX, X и фибриногена (10). Напротив, наблюдается снижение сывороточного альбумина, общего белка и биологических антикоагулянтов, таких как белок S и антитромбин (11). Тем не менее, связанные с коагуляцией печеночные тесты, такие как ПВ, активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и тромбиновое время (ТВ), по-прежнему имеют тенденцию оставаться в пределах нормы у пациентов, у которых нет основного нарушения свертываемости крови. Точно так же АСТ, АЛТ, билирубин и ГГТ остаются нормальными на протяжении всей беременности (11).Таким образом, любое ненормальное представление этих лабораторных данных требует дополнительного исследования.


Аномальный печеночный тест

В то время как у беременных женщин ожидаются лабораторные изменения, у некоторых из них могут также наблюдаться непредвиденные изменения в LC, которые могут указывать на патологический процесс, затрагивающий печень (, таблица 2, ). Аномальные РЛ встречаются у 3–5% беременных женщин (12). Обнаружение аномальных уровней АСТ, АЛТ, ГГТ и/или билирубина требует дальнейшего обследования.

Таблица 2

Тенденции в биохимическом составе печени, наблюдаемые при заболевании печени во время беременности


АЛЬТЕРНАТ АСТ АЛП Тромбоциты Альбумин ГГТ ПТ Билирубин
Заболевания печени, вызванные беременностью
   Hyperemesis gravidarum
   Преэклампсия
   Эклампсия
   Острая жировая дистрофия печени у беременных
   Гемолиз, повышенный печеночный тест и низкий уровень тромбоцитов (HELLP)
   Разрыв печени
   Внутрипеченочный холестаз беременных
Болезнь печени, возникшая случайно во время беременности
   Вирусный гепатит
   Простой герпес
   Синдром Бадда-Киари
   Желчнокаменная болезнь
   Беременность с ранее существовавшим заболеванием печени
   Цирроз печени/портальная гипертензия
   Первичный склерозирующий холангит
   Хронический активный гепатит
   Первичный билиарный холангит
   Аутоиммунный гепатит
   болезнь Вильсона

Болезни печени при беременности


Заболевания печени во время беременности можно разделить на три основные категории: (I) заболевания печени, вызванные физиологическими изменениями во время беременности, (II) заболевания печени, развившиеся случайно во время беременности, и (III) заболевания печени, которые являются хроническими или ранее существовавшие до беременности ( Таблица 3 , Рисунок 1 ).

Таблица 3

Категории болезней печени при беременности


Индуцированный беременностью Предшествующий ухудшенный беременностью Возникновение, совпадающее с беременностью
Hyperemesis gravidarum Вирус хронического гепатита В Острый вирусный гепатит
Преэклампсия Вирус хронического гепатита С Желчнокаменная болезнь
Эклампсия Болезнь Вильсона Синдром Бадда-Киари
HELLP-синдром Цирроз печени/портальная гипертензия Медикаментозное поражение печени
Острая жировая дистрофия печени у беременных Аутоиммунный гепатит Опухоль печени
Внутрипеченочный холестаз беременных Первичный склерозирующий холангит
Разрыв/инфаркт печени Первичный билиарный холангит

Рисунок 1 Заболевания печени при беременности (схема).

Заболевания печени, вызванные беременностью

Ряд заболеваний, поражающих печень во время беременности, возникает в результате физиологических изменений во время беременности. В тяжелых случаях плод и мать могут испытывать значительную заболеваемость и смертность (13).

Гиперемезис беременных (HG)

В течение первого триместра примерно у 0,3–3% беременных женщин может наблюдаться гипергликемия, характеризующаяся тяжелой непреодолимой тошнотой и рвотой и последующим обезвоживанием, уменьшением объема жидкости и потерей веса.Лабораторные показатели, которые помогают в диагностике, включают электролиты сыворотки, общий анализ крови, LC, амилазу, липазу, анализ мочи, креатинин, азот мочевины крови, тесты функции щитовидной железы и бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (14). Обычно лабораторные отклонения, присутствующие при HG, включают снижение уровня электролитов в сыворотке (в первую очередь калия, натрия и хлорида). Повышенный гематокрит также может наблюдаться из-за сокращения объема жидкости. Лабораторное исследование также может показать увеличение кетонов в моче, удельного веса и азота мочевины крови.Кроме того, было показано, что уровень ХГЧ и тироксина увеличивается с тяжестью ХГ, в то время как уровень тиреотропного гормона снижается (15,16). Что касается LC, может произойти повышение АЛТ в два-пять раз по сравнению с верхней границей нормы, в то время как уровни билирубина, как правило, остаются неизменными (17).

Преэклампсия, эклампсия, синдром HELLP

У беременных с ранее нормотензивным давлением может развиться артериальная гипертензия (АГ) и возникнуть связанные с гипертензией заболевания печени, которые включают преэклампсию, эклампсию и гемолиз, повышенный печеночный тест и синдром низкого уровня тромбоцитов (HELLP).Преэклампсия, которая возникает почти у 3-5% беременных, представляет собой полисистемное нарушение функции органов у матери, связанное с впервые выявленной АГ, возникающей после 20 -й недели гестации у пациентки без АГ в анамнезе и выше. протеинурия более 300 мг в течение 24 часов (18). Эклампсия проявляется теми же критериями, с единственным дополнительным отличительным признаком судорог. Сопутствующие аномалии LC у пациенток с преэклампсией включают повышенные уровни АСТ и АЛТ (примерно у 30% пациентов) и умеренное повышение уровня билирубина.HELLP-синдром встречается у 0,8% беременных и представляет собой более тяжелую форму преэклампсии. HELLP-синдром представляет собой повышение уровня билирубина, АСТ и АЛТ (диапазон 200–700 МЕ/л) и ЛДГ (> 600 МЕ/л), включая тромбоцитопению (<100 К/мкл тромбоцитов) (19).

Разрыв печени и инфаркт

Редкое, но потенциально смертельное осложнение в спектре эклампсии включает кровоизлияние или разрыв печени, что связано с летальностью до 50%.Пациенты обычно обращаются с сильной болью в животе, лихорадкой и другими симптомами, связанными с HELLP. РЛ отличаются значительным повышением АСТ и АЛТ (обычно выше 1000 ЕД/л), анемией и лейкоцитозом (20).

Острая жировая дистрофия печени беременных (AFLP)

AFLP — это развитие внезапного микрососудистого стеатоза печеночных клеток, что приводит к печеночной недостаточности и обычно возникает на поздних сроках беременности. AFLP может привести к летальному исходу как матери, так и плода, если его не лечить (5).При AFLP распознается несколько нарушений LC, в том числе значительно повышенные уровни АСТ и АЛТ (до 1000 МЕ) и билирубина (обычно не превышает 0,0855 ммоль/л), в дополнение к удлинению ПВ и снижению фибриногена. Другие лабораторные отклонения включают повышение уровня молочной кислоты, аммиака и аминокислот, что указывает на печеночную митохондриальную недостаточность. Пациенты также могут иметь тромбоцитопению, лейкоцитоз и тяжелую почечную дисфункцию (13).

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ)

ДЦП является наиболее распространенным заболеванием печени, связанным с беременностью.Это обратимое холестатическое заболевание, проявляющееся зудом на подошвах стоп и ладонях, который спонтанно исчезает в течение 6 недель после родов (21). Уровни билирубина в сыворотке редко повышены, и измерение желчных кислот в сыворотке является наиболее эффективным биохимическим тестом для диагностики ДЦП. Существует корреляция между уровнем материнских желчных кислот и риском повреждения плода. При ДЦП уровни общих желчных кислот в сыворотке обычно повышены в 1,5–15 раз. Уровни, превышающие 40 мкмоль/л, связаны с неблагоприятным воздействием на плод (22).АСТ и АЛТ в сыворотке также могут быть повышены (обычно от 1,5 до 10 раз) при различных уровнях ЩФ и ГГТ (22, 23). Точно так же ПВ обычно остается нормальным, но может удлиняться в случаях мальабсорбции витамина К (22).

Заболевание печени, возникшее случайно во время беременности

Острый гепатит

Острый вирусный гепатит может быть приобретен во время беременности. Острый гепатит в результате гепатитов А, В, С, D и Е, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) и вируса простого герпеса (ВПГ) в совокупности ответственен примерно за 40% случаев желтухи у беременных. женщины.Заражение гепатитом А, В, С или D во время беременности практически не связано с риском материнской или материнской смертности или тератогенным действием (24). С другой стороны, беременные женщины, инфицированные вирусом гепатита Е, подвергаются повышенному риску развития фульминантного гепатита. Лабораторный анализ наиболее заметно показывает резкое повышение АЛТ, АСТ и билирубина (25).

ВПГ

ВПГ является редкой, но серьезной причиной острого гепатита у беременных женщин, смертность от которого оценивается в 40%.Клиническая картина часто расплывчата и неспецифична. Значения LC, которые могут помочь в диагностике, включают коагулопатию, тромбоцитопению и повышенный уровень аминотрансфераз, в то время как билирубин остается нормальным (26).

Синдром Бадда-Киари (БКШ)

Физиологические изменения во время беременности повышают уровень определенных факторов свертывания крови, вызывая состояние гиперкоагуляции. В результате тромбофильные заболевания сосудов могут возникать с повышенной частотой.СБК — редкое заболевание, возникающее в результате обструкции оттока венозной системы печени вследствие тромбоза печеночных вен. Это приводит к синусоидальному застою, ишемическому повреждению печени и портальной гипертензии. Один из пяти случаев СБК возникает у беременных женщин, у которых недавно была беременность или у которых в анамнезе применялись противозачаточные средства (27). Клиническая картина обычно включает боль в правом подреберье, желтуху, гепатомегалию и асцит. LC обычно не помогают в диагностике, так как для выявления обструкции венозного оттока необходима ультразвуковая допплерография (28).Однако у этих пациентов могут быть повышены уровни факторов свертывания крови (I, II, V, VII, X и XII) наряду с уровнями фибриногена и физиологическим снижением концентрации антикоагулянтного протеина С.

Желчнокаменная болезнь

Беременные пациенты подвержены более высокому риску образования камней в желчном пузыре из-за нарушения моторики желчного пузыря и повышенной секреции холестерина из-за повышения уровня эстрогена и прогестерона. Симптоматическая желчнокаменная болезнь во время беременности связана с повышенным риском заболеваемости матери и плода, а также с преждевременными родами (29).Поэтому постановка диагноза имеет важное значение. Любое повышение ОЦ требует дополнительного исследования других причин острой боли в животе, включая холедохолитиаз, острый холецистит, желчнокаменный панкреатит, острый холангит, желчнокаменную непроходимость кишечника и другие (30).

Медикаментозное поражение печени (ЛПП)

Получение тщательного анамнеза приема лекарств необходимо для определения причин ЛПП, в дополнение к анализу лабораторных показателей.Пациенты с гепатоцеллюлярным повреждением будут иметь повышенные аминотрансферазы с акцентом на АЛТ, иногда достигающие 25-кратного нормального предела. Напротив, у пациентов с холестатическим повреждением в первую очередь будет наблюдаться значительное повышение ЩФ, которое как минимум вдвое превышает нормальный предел. Повышение уровня билирубина можно наблюдать при холестатическом и гепатоцеллюлярном повреждении, и его следует считать значительным, когда значения общего билирубина превышают норму более чем в два раза в сочетании с повышением ЩФ или АЛТ (31,32).

Беременность с ранее существовавшим заболеванием печени

Беременность также может наступить у женщин с ранее существовавшей патологией печени. Наиболее распространенным хроническим заболеванием печени у беременных является хронический вирусный гепатит, требующий тщательного наблюдения на протяжении всей беременности и родов.

Хронический вирусный гепатит

Беременные пациентки с ранее существовавшей хронической инфекцией гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV), как правило, имеют гладкое течение беременности с минимальным влиянием на существующее заболевание печени у пациентов без цирроза.Первоочередной задачей у этих пациентов является предотвращение вертикальной передачи и обострения хронического гепатита, особенно в эндемичных районах. Как описано ранее, изменение иммунологических факторов во время беременности, по-видимому, подавляет иммунную систему матери, чтобы лучше переносить генетически изменчивые ткани между матерью и плодом. Этот измененный иммунный статус может потенциально предрасполагать пациентов к вспышкам гепатита из-за виремии ВГВ или ВГС (33). Лабораторный анализ при ВГВ обычно показывает повышение уровня АЛТ, которое как минимум в три раза превышает верхнюю границу нормы, а поверхностный антиген гепатита В присутствует в течение не менее шести месяцев (34).У хронически инфицированных пациенток с ВГС уровни АЛТ снижаются на поздних сроках беременности с возвращением к исходному уровню после родов (35).

Аутоиммунный гепатит (АИГ)

АИГ — это хроническое воспалительное заболевание печени, чаще встречающееся у женщин. У беременных с АИГ повышен риск преждевременных родов, низкой массы тела при рождении и гибели плода (36). Из-за иммунологической природы АИГ диагноз обычно основывается на клинических, серологических и гистологических данных.Большинство исследований описывают повышенные уровни АЛТ и АСТ в дополнение к низким уровням С4 комплемента. Кроме того, гипергаммаглобулинемия (IgG), а также увеличение количества аутоантител помогают в диагностике. Тестирование на аутоантитела, такие как сывороточные антинуклеарные, антимитохондриальные, антигладкие мышечные антитела и антипеченочные/почечные микросомальные антитела-1, рекомендуется пациентам с предполагаемыми клиническими признаками. Наконец, биопсия печени также может помочь в подтверждении диагноза, хотя она не всегда требуется (37).

Первичный билиарный холангит (ПБХ)

ПБЦ представляет собой Т-клеточное иммуноопосредованное заболевание мелких внутридольковых желчных протоков, чаще встречающееся у женщин. Хотя обычно страдают женщины в постменопаузе, до 25% женщин детородного возраста также могут быть затронуты (38). Существует мало данных об изменениях течения заболевания и исходах для матери и плода у пациенток с ПБЦ. Однако в существующих исследованиях сообщалось о значительно повышенных значениях ЩФ и ГГТ при наличии положительных антимитохондриальных и антиядерных антител.Кроме того, трансаминазы печени могут быть слегка аномальными, но, как правило, в норме. Наконец, уровень билирубина может значительно повышаться, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе (39).

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ)

ПСХ представляет собой идиопатическое заболевание, характеризующееся хроническим воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, что приводит к чередованию стриктур и дилатации протоков. Клиническая картина обычно включает болезненность в правом верхнем квадранте живота, потерю веса, утомляемость и зуд (40).До 70% диагностированных пациентов составляют мужчины. Тем не менее, женщины также могут быть затронуты, и на развитие ПСХ может повлиять беременность. Данных мало, но есть сообщения о некоторых случаях ПСХ во время беременности (41). Лабораторные показатели показывают повышение уровней ЩФ, АСТ, АЛТ, сывороточного IgG, а также магнитно-резонансную холангиографию, подтверждающую мультифокальные стриктуры желчевыводящих путей. Уровни билирубина, как правило, остаются в пределах нормы при постановке диагноза (42,43).

Болезнь Вильсона (БВ) Болезнь

WD характеризуется накоплением меди преимущественно в печени и головном мозге в результате нарушения экскреции меди с желчью, связанного с мутациями в гене ATP7B .Данных об исходах беременности у пациенток с БВ немного, и лишь в нескольких случаях сообщается о сочетании успешных и осложненных исходов (44). Клиническая картина варьирует, но обычно включает острую или хроническую печеночную недостаточность с психоневрологическим ухудшением или без него. Лабораторные отклонения обычно включают повышенный билирубин, повышенные уровни АСТ и АЛТ, Кумбс-отрицательную гемолитическую анемию и низкий уровень ЩФ в сыворотке крови. Лабораторные отклонения при БВ, достаточно тяжелые, чтобы вызвать печеночную недостаточность, показывают соотношение АСТ/АЛТ, часто превышающее два.Другие отмеченные лабораторные исследования включают снижение уровня сывороточного церулоплазмина и тромбоцитов, а также рефрактерную к витамину коагулопатию (45).

Цирроз печени/портальная гипертензия

У женщин с ранее существовавшим циррозом печени беременность наступает редко из-за нерегулярного метаболизма эстрогенов в сочетании с нарушениями гипоталамо-гипофизарной оси, которые приводят к ановуляции и бесплодию (46). При наступлении беременности риски для плода включают недоношенность, самопроизвольный аборт и мертворождение.У пациента могут быть лабораторные отклонения, такие как повышение АСТ и АЛТ, с переменным повышением ГГТ и ЩФ (47). Билирубин, как правило, остается неизменным. По мере снижения синтетической функции у пациента также может наблюдаться низкий уровень альбумина. При прогрессирующем фиброзе лабораторные изменения включают тромбоцитопению, анемию и лейкопению (48).


Выводы

В заключение, заболевания печени во время беременности могут быть потенциально вредными как для матери, так и для плода.Беременные пациенты с желтухой или аномальными LC требуют лабораторных исследований для предотвращения возможных осложнений. Как и у любого пациента, необходимо собрать всесторонний анамнез и физикальное обследование в дополнение к сбору соответствующих лабораторных данных (, рис. 2, ). Нарушения КП у беременных следует интерпретировать в соответствующем клиническом контексте, и дальнейшую работу следует проводить при любых отклонениях от лабораторных изменений, возникающих как естественная реакция на состояние беременности.

Рисунок 2 Подход к патологическим биохимическим показателям печени при беременности. LC, биохимия печени; АЛТ, аланинаминотрансфераза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; ALP, щелочная фосфатаза; ЛПП, лекарственное поражение печени; ВЧД, внутрипеченочный холестаз беременных; ПБЦ, первичный билиарный холангит; ПСХ, первичный склерозирующий холангит; ТБ, общий билирубин; HELLP, гемолиз, повышенный печеночный тест и синдром низких тромбоцитов.


Благодарности

Финансирование: Нет.


Происхождение и экспертная оценка: Эта статья была подготовлена ​​по заказу приглашенных редакторов (Джузеппе Липпи, Мартина Монтаньяна и Жи-Де Ху) для серии «Лабораторная медицина при беременности», опубликованной в Журнале лабораторной и точной медицины . Статья прошла внешнее рецензирование.

Конфликт интересов: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE (доступна по адресу http://dx.doi.org/10.21037/jlpm.2019.10.05). Серия «Лабораторная медицина при беременности» выполнена по заказу редакции без какого-либо финансирования и спонсорства. Хемант Гоял является неоплачиваемым членом редколлегии журнала Journal of Laboratory and Precision Medicine с мая 2019 года по апрель 2021 года. У авторов нет других конфликтов интересов, о которых следует заявить.

Этическое заявление: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.

Заявление об открытом доступе: Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает некоммерческое копирование и распространение статьи. со строгим условием, что никакие изменения или правки не вносятся, а оригинальная работа правильно цитируется (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию). Смотрите: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.


Каталожные номера

  1. Hoekstra LT, de Graaf W, Nibourg GA, et al. Физиолого-биохимические основы клинических функциональных проб печени: обзор. Энн Сург 2013; 257:27-36. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  2. Лала В., Минтер Д.А. Функциональные тесты печени. StatPearls. Остров сокровищ (Флорида), 2019.
  3. Goyal H, May E. Дорожная карта для оценки патологических биохимических показателей печени. Журнал лабораторной и точной медицины 2017;2.
  4. Pusl T, Beuers U. Внутрипеченочный холестаз беременных. Orphanet J Rare Dis 2007; 2:26. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  5. Хэй Дж. Э. Заболевания печени при беременности. Гепатология 2008;47:1067-76. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  6. Каппелл М.С. Заболевания печени, тяжело поражаемые беременностью: медикаментозное и акушерское лечение. Med Clin North Am 2008; 92: 739-60. VII-VIII. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  7. Terrabuio DR, Abrantes-Lemos CP, Carrilho FJ, et al.Наблюдение беременных с аутоиммунным гепатитом: течение заболевания, исходы для матери и плода. J Clin Gastroenterol 2009;43:350-6. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  8. Шарма А.В., Джон С. Заболевание печени во время беременности. StatPearls. Остров сокровищ (Флорида), 2019.
  9. Soma-Pillay P, Nelson-Piercy C, Tolppanen H, et al. Физиологические изменения во время беременности. Cardiovasc J Afr 2016; 27:89-94. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  10. Бреннер Б. Изменения гемостаза при беременности.Thromb Res 2004; 114:409-14. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  11. Hill CC, Pickinpaugh J. Физиологические изменения во время беременности. Surg Clin North Am 2008; 88: 391-401. vii. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  12. Пантера E, Блюм HE. Заболевания печени при беременности. Dtsch Med Wochenschr 2008;133:2283-7. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  13. Вестбрук Р.Х., Йоман А.Д., Джоши Д. и др. Исходы тяжелых заболеваний печени, связанных с беременностью: уточнение роли трансплантации. Am J Transplant 2010; 10: 2520-6.[Перекрестная ссылка] [PubMed]
  14. Бруссард К.Н., Рихтер Дж.Е. Тошнота и рвота беременных. Gastroenterol Clin North Am 1998; 27:123-51. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  15. Гилл Б.К., Джиндал П., Кумар Р. и др. Исследование статуса щитовидной железы при гиперемезисе беременных. Indian J Clin Biochem 2007; 22:148-51. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  16. Локвуд К.М., Гренаш Д.Г., Гроновски А.М. Концентрация хорионического гонадотропина человека в сыворотке выше 400 000 МЕ/л неизменно связана с подавлением концентрации тиреотропина в сыворотке.Щитовидная железа 2009;19:863-8. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  17. Эрик М., Кокс Дж.Т., Могенсен К.М. Практический бюллетень ACOG 189: Тошнота и рвота при беременности. Obstet Gynecol 2018;131:935. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  18. Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, et al. Классификация, диагностика и лечение гипертензивных расстройств беременных: пересмотренное заявление ISSHP. Гипертензия беременных 2014;4:97-104. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  19. Бак Ю.Заболевания печени, характерные только для беременных: обновление 2010 г. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:182-93. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  20. Сибай Б.М., Рамадан М.К., Уста И. и др. Материнская заболеваемость и смертность при 442 беременностях с гемолизом, повышенным уровнем ферментов печени и низким уровнем тромбоцитов (синдром HELLP). Am J Obstet Gynecol 1993;169:1000-6. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  21. Вестбрук Р.Х., Душейко Г., Уильямсон К. Беременность и заболевания печени. Дж. Гепатол 2016; 64:933-45. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  22. Озкан С., Джейлан Ю., Озкан О.В. и др.Обзор сложной клинической проблемы: внутрипеченочный холестаз беременных. World J Gastroenterol 2015;21:7134-41. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  23. Флореани А., Кардери И., Патерностер Д. и др. Внутрипеченочный холестаз беременных: три новые мутации гена MDR3. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:1649-53. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  24. Хибер Дж. П., Далтон Д., Шори Дж. и др. Гепатит и беременность. Дж. Педиатр 1977; 91: 545-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  25. Licata A, Ingrassia D, Serruto A и др.Клиника и лечение острого и хронического вирусного гепатита во время беременности. J Вирусная гепатит 2015; 22: 515-23. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  26. McCormack AL, Rabie N, Whittemore B, et al. ВПГ-гепатит у беременных: обзор литературы. Obstet Gynecol Surv 2019;74:93-8. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  27. Хуроо М.С., Датта Д.В. Синдром Бадда-Киари после беременности. Отчет о 16 случаях с рентгенологическими, гемодинамическими и гистологическими исследованиями выходного тракта печени.Am J Med 1980;68:113-21. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  28. Дарвиш Мурад С., Плессье А., Эрнандес-Гуэрра М. и др. Этиология, лечение и исход синдрома Бадда-Киари. Энн Интерн Мед 2009;151:167-75. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  29. Ибибеле И., Шницлер М., Ниппита Т. и др. Исходы желчнокаменной болезни во время беременности: популяционное исследование связи данных. Pediatr Perinat Epidemiol 2017;31:522-30. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  30. Дата Р.С., Каушал М., Рамеш А.Обзор лечения желчнокаменной болезни и ее осложнений во время беременности. Ам Дж. Сург 2008; 196: 599-608. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  31. Yu YC, Mao YM, Chen CW, et al. Рекомендации CSH по диагностике и лечению лекарственного поражения печени. Hepatol Int 2017;11:221-41. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  32. Фироз Т., Уэббер Д., Роу Х. Медикаментозная фульминантная печеночная недостаточность при беременности. Акушерство Мед 2015;8:190-2. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  33. Содерстром А., Норкранс Г., Линд М.ДНК вируса гепатита В во время беременности и после родов: аспекты вертикальной передачи. Scand J Infect Dis 2003;35:814-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  34. ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, et al. Обострение хронического гепатита В после родов. Дж. Вирусная гепатология 2008; 15:37–41. [ПубМед]
  35. Конте Д., Фраквелли М., Прати Д. и др. Распространенность и клиническое течение инфекции, вызванной вирусом хронического гепатита С (ВГС), и частота вертикальной передачи ВГС в когорте из 15 250 беременных женщин.Гепатология 2000;31:751-5. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  36. Lee MG, Hanchard B, Donaldson EK, et al. Беременность при хроническом активном гепатите с циррозом печени. J Trop Med Hyg 1987; 90: 245-8. [ПубМед]
  37. Себоде М., Хартл Дж., Вергани Д. и соавт. Аутоиммунный гепатит: от современных знаний и клинической практики к программе будущих исследований. Международный турнир по печени 2018; 38:15-22. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  38. Триведи П.Дж., Кумаги Т., Аль-Харти Н. и др. Хорошие исходы для матери и плода у беременных с первичным билиарным циррозом.Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1179-85.e1. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  39. Решетняк В.И. Первичный билиарный цирроз: Клинико-лабораторные критерии его диагностики. World J Gastroenterol 2015;21:7683-708. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  40. Брум У., Олссон Р., Луф Л. и др. Естественное течение и прогностические факторы у 305 шведских пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Гут 1996;38:610-5. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  41. Wellge BE, Sterneck M, Teufel A, et al.Беременность при первичном склерозирующем холангите. Гут 2011;60:1117-21. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  42. Чепмен Р., Февери Дж., Каллу А. и др. Диагностика и лечение первичного склерозирующего холангита. Гепатология 2010;51:660-78. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  43. Боберг К.М., Фауса О., Хааланд Т. и др. Особенности аутоиммунного гепатита при первичном склерозирующем холангите: оценка 114 больных первичным склерозирующим холангитом по балльной системе диагностики аутоиммунного гепатита.Гепатология 1996;23:1369-76. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  44. Синха С., Тали А.Б., Прашант Л.К. и др. Успешные беременности и аборты при симптоматической и бессимптомной болезни Вильсона. J Neurol Sci 2004; 217:37-40. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  45. Гарсия-Ромеро С.С., Гусман С., Сервантес А. и др. Заболевания печени при беременности: Медицинские аспекты и их последствия для матери и ребенка. Энн Хепатол 2019; 18: 553-62. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  46. Канди Т. Ф., О’Грейди Дж. Г., Уильямс Р.Восстановление менструации и беременности после трансплантации печени. Гут 1990;31:337-38. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  47. Уильямс А.Л., Хофнэгл Дж.Х. Отношение аспартата сыворотки к аланинаминотрансферазе при хроническом гепатите. Отношение к циррозу. Гастроэнтерология 1988;95:734-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  48. Камар А.А., Грейс Н.Д., Гросманн Р.Дж. и др. Частота, распространенность и клиническое значение аномальных гематологических показателей при компенсированном циррозе печени. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:689-95.[Перекрестная ссылка] [PubMed]

doi: 10.21037/jlpm.2019.10.05
Цитируйте эту статью как: Johnson KD, Perisetti A, Thandassery R, ​​Inamdar S, Cheryala M, Jecmenica M, Tharian B, Goyal H. Лабораторная оценка нарушенного химического состава печени у беременность. J Lab Precis Med 2020; 5:4.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.