Индометацин при беременности при тонусе отзывы: Я В ПАНИКЕ!!!!!можно ли свечи с индометацином при беременности????? — 34 ответов

Содержание

Свечи индометацин, прием при беременности

Известие о беременности всегда становится радостным событием для любящей и ожидающей этого чуда матери. Однако иногда это счастье сопровождается болезненными симптомами или даже болями. Одно из наиболее распространенных явлений у беременных – высокий тонус матки. Трудно найти женщину, которая во время вынашивания плода не сталкивалась с этим.

Гипертонус обычно не становится причиной осложнений непосредственно беременности, но он опасен тем, что может случиться выкидыш или начнутся преждевременные роды. Чтобы такого не произошло, беременной назначают препараты в форме свечек или таблетированные, они помогают устранить эту опасность или сделать симптомы не такими выраженными. Довольно часто в таких случаях назначается лечение, в ходе которого принимается Индометацин.

Понятие гипертонуса

Гипертонус матки. Эту фразу от врача в женской консультации слышат многие беременные. Большинство врачей не затрудняют себя разъяснением такого диагноза, они назначают сразу лечение при помощи препаратов. Женщины «с опытом» уже понимают, что это означает, но те, кто находится в интересном положении впервые, начинают переживать. Они слышали, что нельзя принимать много препаратов, это может навредить плоду, оказать негативное влияние на его внутриутробное развитие. Так чем же на самом деле является гипертонус матки, каково его воздействие на будущего ребенка и нужно ли лечиться.

Матка является полым мышечным органом, состоящим из трех слоев:

  • периметрия,
  • миометрия,
  • и эндометрия.

Гладкая мышечная ткань, миометрий, может сокращаться не только в процессе родов, но и во время «беременного» положения. Норма, когда в обычное время она расслаблена.

Но нередко бывает так, что она сокращается без видимой на то причины, возникает гипертонус, т.е. повышенный тонус матки. Не нужно сразу же пугаться. Само по себе сокращение мышц – это естественный процесс, не всегда тонус матки опасен для здоровья матери и малыша.

Западные врачи считают подобное состояние нормальным, если оно не сопровождается болезненными симптомами, неприятными ощущениями.

Зачастую случается, что гипертонус возникает из-за неблагоприятного эмоционального фона в семье или на работе. Женщины в положении принимают все близко к сердцу, у них может меняться настроение по нескольку раз в день даже без видимых причин, а уж если причины есть, то в результате стресса появляется гипертонус. Именно поэтому так часто рекомендуют беременным не нервничать, не волноваться, избегать стрессовых ситуаций.

К счастью, обычно гипертонус – не долговременное состояние. Лекарственные препараты помогают в течение короткого времени. Если все нормально, то женщина не испытывает дискомфорта. Однако бывает и так, что тонус не проходит длительное время, матка напряжена. В этом заключается высокий риск для беременной и для ее малыша. Гипертонус на ранних сроках грозит выкидышем, а в последующих преждевременными родами с соответствующими особенностями этих родов.

Иногда гипертонус бывает за несколько недель до родов. Это похоже на схватки. Не нужно в этом случае бояться, если нет болезненных или необычных ощущений. Дело в том, что организм «готовится» к предстоящим родам и «тренируется», из-за чего эти схватки и называются тренировочными. Эти ощущения быстро проходят, лечения проводить при этом не требуется.

Почему бывает гипертонус

Повышенный гипертонус во время «беременного положения» бывает в силу разных причин, в большинстве своем это нормальные физиологические особенности организма. Тогда не нужно принимать никаких мер. Но иногда гипертонус – это симптом какого-либо осложнения, которое несет в себе определенные риски как для мамы, так и для плода. Конечно, нельзя искать причины самостоятельно, равно как и назначать лечение – это может делать только врач.

Недостаточное количество гормона прогестерона может привести к повышенному тонусу матки на раннем сроке беременности. Гормональный сбой в организме тоже нередко становится причиной, например, когда слишком много мужских гормонов. Именно поэтому необходимо контролировать гормональный фон в это время.

Еще одна причина гипертонуса матки – это интенсивное газообразование в кишечнике. Бывает, тонус повышен при растяжении матки, если прошлая беременность была многоплодной или ребенок был крупным.

Если в организме «ходят» не долеченные воспаления или присутствует половая инфекция, тонус также может повыситься. Еще одна распространенная причина – это резус-конфликт. Аномальная матка, например, двурогая, некоторых женщин тоже может стать причиной повышения тонуса.

Так что причин довольно много. В любом случае беременная женщина и ее близкие не должны забывать, что не нужно пытаться самостоятельно решить эту проблему. Некоторые мамочки назначают сами себе лечение, услышав, что какой-нибудь препарат помог их знакомой. Это неправильно. Проводить осмотр, выяснять причину и лечить может только врач. В противном случае велик риск навредить себе и еще не появившемуся на свет малышу. Вы не знаете, какие активные вещества входят в состав лекарства, как они воздействуют, а прочитанное в инструкции не всегда понятно.

Если даже врач диагностировал гипертонус, это не должно стать причиной для стресса или переживаний. Если врач ничего не объяснил, попросите, чтобы он это сделал.

Как лечить

Итак, врач сказал, что у вас наблюдается гипертонус. Он назначает лечение, которое поможет смягчить симптомы или же устранит их совсем. Беременной следует в точности выполнять его предписания. Некоторые «грамотные» мамочки не проходят лечение, назначенное врачом, поскольку, начитавшись информации в Интернете и наслушавшись подруг, считают, что препараты могут навредить ее малышу. Эти страхи обоснованы тем, что в инструкциях почти всех лекарственных средств беременным противопоказан их прием. Однако если пользы больше, чем риска, то препарат назначают, врач выбирает неопасную дозу, но которая поможет. Гипертонус может повлечь за собой большую опасность, чем лечение препаратами, которые вовсе не опасны, это следует понимать. Чтобы успокоиться, почитайте отзывы других беременных.

Очень часто первое, что назначает врач в женской консультации – это постельный режим и но-шпа при беременности или свечки папаверин. Нередко врач рекомендует магний B6, пустырник. Если тонус сильно повышен, могут прописать свечки Индометацин.

Не стоит пугаться, если в инструкции к употреблению беременность указано в противопоказаниях. Врач знает, что делает – в той дозировке, что он назначил, эти средства безопасны для женщины и ее ребенка, а вот польза неоценима.

О применении Индометацина

Этот препарат довольно эффективен и быстро действует, приводя гладкую мускулатуру в нормальное состояние. Обладает болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным свойствами. Производится в форме таблеток, ампул, свечей, геля.

Когда у беременной повышен тонус матки, врачи часто назначают свечи Индометацин, которые в течение короткого времени помогают устранить неприятные или болезненные симптомы и тонизировать мускулатуру.

В то же время в инструкции этого лекарственного средства указано, что беременность и грудное кормление являются противопоказаниями. Препарат попадает в молоко, в плаценту, а это опасно для ребенка. Список возможных патологий довольно длинный, в основном поражаются легкие, почки, ЖКТ, возможен даже летальный исход.

Все это доказывает, что ни в коем случае нельзя лечиться самостоятельно, только врач знает, допустимо ли использование свечей в вашем случае, ведь необходим индивидуальный подход.

Какие есть противопоказания

Беременность и лактация – это не единственные противопоказания. В инструкции написаны и другие. Среди них:

  • Гипертония
  • Некоторые патологии печени, почек и сердца
  • Астма
  • Гемофилия
  • Повышенная чувствительность
  • Детский возраст до 14 лет

Побочные эффекты

Производитель предупреждает, что прием препарата может сопровождаться побочными эффектами. Например, могут возникнуть следующие явления:

  • Изжога, тошнота, рвота, боль в районе живота, диарея и другие нарушения работы ЖКТ;
  • Сонливость, головокружение, боли в области головы, усталость, нервное состояние, стресс;
  • Нарушения работы сердца, печени и почек;
  • Нарушение работы органов чувств;
  • Аллергические реакции на коже, спазмы, анафилактический шок;
  • Обострение симптомов геморроя.

Врач, учитывая всю эту важную информацию, определяет, какое именно лечение оптимально в каждом конкретном случае. Он анализирует, каков риск и принимает решение, исходя из многих критериев. Помимо Индометацина есть и другие средства, они воздействуют на организм также эффективно, и имеют много хороших отзывов от беременных женщин, которые в свое время лечились.

Преимущества лечения Индометацином

Назначают лечение женщинам, ожидающим ребенка, с использованием свечей Индометацин многие врачи. Это позволяет снять симптомы повышенного тонуса матки или устранить их, таким образом можно избежать основной опасности при тонусе – выкидыша или преждевременных родов. Данный лекарственный препарат используется не только при беременности. Спектр его воздействия довольно широк.

Индометацин успешно борется с воспалениями, снижает жар, помогает справиться с болью, обладает антиагрегантным воздействием. Этот препарат используется для профилактики и лечения различных заболеваний, среди них – заболевания опорно-двигательного аппарата, ЛОР, мочеполовой системы и др.

Является очень действенным лекарственным средством, причем воздействует благоприятно на организм в течение короткого времени, почти всегда улучшение происходит сразу. Это и является основной причиной, по которой его используют так широко.

Какие риски

К сожалению, помимо положительных действий, есть определенные риски для здоровья плода. Они довольно серьезные. Препарат легко попадает через плаценту к плоду и в грудное молоко. Есть риск появления серьезных патологий в развитии плода, возможен даже летальный исход. Производители указывают в инструкции, что не рекомендуется принимать Индометацин в первых двух триместрах беременности, на более поздних же можно.

В ходе испытаний было выявлено, что данный лекарственный препарат может вызвать разные патологии и аномалии в развитии ребенка. Прием препарата может вызывать нарушения и заболевания у эмбриона и плода уже более на позднем сроке. Так, среди прочего есть риск возникновения патологий сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, возможно внутричерепное кровотечение. С более подробной информацией можно ознакомиться в аннотации к лекарственному препарату.

Никто не говорит, что лечение с использованием Индометацином при беременности не несет в себе никаких рисков. Как бы то ни было, принимать его необходимо осторожно, в соответствии с инструкцией производителя. Лечение с применением препарата должно быть обоснованным, и пользы должно быть намного больше, чем потенциального риска.

Если есть какие-то сомнения, необходимо обязательно поговорить на эту тему с врачом, который ведет вашу беременность в женской консультации. Не лишним будет также почитать отзывы в Сети женщин, которые уже пролечились при помощи Индометацина.

Безопасные физиотерапевтические методы лечения миомы матки Medical On Group Хабаровск

У 80% женщин, живущих на Земле, при обследовании можно обнаружить бессимптомную миому матки, клинические проявления заболевания появляются только у 30% женщин. Не рассматривая на данный момент хирургические и медикаментозные методы, остановимся на применении очень важных, ответственных и крайне необходимых физиотерапевтических методов лечения миомы.

Физиотерапия предполагает использование различных физических, химических, природных факторов в лечении, они имеют минимум побочных эффектов, легки в применении.

Физиотерапия незаменима в период реабилитации, при профилактике обострений, как способ укрепления организма, поддержания тонуса, работоспособности и хорошего настроения.

Существует мнение, что физиотерапия противопоказана при миоме матки, но медицинская практика подтверждает эффективность отдельных физиотерапевтических процедур в борьбе с этим заболеванием. При выборе физиопроцедуры важно знать, какой именно метод воздействия будет не только полезен и эффективен, но и не принесет дополнительного вреда организму. В первую очередь не желательны процедуры, способствующие активации кровообращения и усиливающие приток крови к матке. Это связано с тем, что активное кровообращение способствует активизации роста клеточных структур миоматозного узла и, следовательно, увеличению размеров самой миомы.

Физиотерапия при миоме матки имеет некоторые ограничения.

Опытные гинекологи не рекомендуют применять при лечении миомы матки процедуры, связанные с повышением уровня эстрогенных гормонов, кроме того, некоторые процедуры способствуют повышению температуры в малом тазу, что способствует росту миомы матки. В лечении миомы матки не применяют лазерное и магнитолазерное воздействие, ультразвуковое воздействие, массаж нижней части живота и поясницы, индукционную физиотерапию, озокерит, инфракраснное облучение, парафин, вибрационные методы воздействия, грязелечение.

В зависимости от выраженности патологического процесса и его активности для каждой пациентки составляется индивидуальный план лечения.

При физиолечении миомы матки применяют низкочастотную магнитотерапию, электрофорез некоторых лекарственных препаратов, бальнеолечение (радоновые, иодобромные ванны), санаторно–курортное лечение (курорты Белокуриха, Пятигорск, Ессентуки и другие).

1. Электрофорез заключается в использовании постоянного электрического тока.

Электрический ток не приводит к нагреву тканей и поэтому может применяться при некоторых формах миомы матки. При помощи электрического тока ткани делаются более восприимчивыми к вводимым лекарствам. Электрофорез при миоме матки помогает восстановить менструальный цикл, снизить синтез эстрогенов, избавиться от межменструальных кровотечений, уменьшить воспалительный процесс в мышце матки, уменьшить боли во время менструаций, хорошо помогает справиться с неприятными симптомами и затормозить рост опухоли.

2. Магнитотерапия стала широко применяться при лечении миомы матки.

Под воздействием магнитных полей меняются электрические процессы в токе крови и лимфы, возникают слабые токи, изменяющие течение обменных процессов, проницаемость клеточных мембран, влияющих на структуру белков, воды, полипептидов и других соединений. Действие магнитного поля на нервную систему характеризуется изменением физиологических и биологических процессов, поведения организма, его условно-рефлекторной деятельности, изменения состава некоторых гормонов. Результатом воздействия магнитного тока является возникающий седативный эффект, благоприятное действие на сон и эмоционального напряжения, улучшение кровоснабжение мозга, снижение тонуса церебральных сосудов, активизация обмена веществ. Все эти действия повышают устойчивость мозга к гипоксии. Магнитные поля применяются в комплексной терапии при гипофункции щитовидной железы способствуя стимуляции ее деятельности.

Магнитные поля улучшают сосудистую и эпителиальную проницаемость, снижают давление в глубоких, поверхностных венах, артериях. Магнитные поля малой интенсивности вызывают гипокоагуляционный эффект, уменьшают тромбообразование. Благодаря данному эффекту магнитотерапия нашла широкое применение при лечении гипертонической болезни, травмах, ранах и их последствиях, миоме матки. Магнитное поле, воздействуя на организм, активизирует обмен углеводов, жиров, уменьшает концентрацию холестерина в крови.

Воздействие магнитным полем не вызывает образования эндогенного тепла, повышения температуры тела и раздражения кожи. Данное лечение хорошо переносится у ослабленных и пожилых больных, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

3. Санаторно-курортное лечение можно считать наиболее естественным и физиологичным.

Водолечебные процедуры – один из важнейших методов физиотерапевтического воздействия при лечении миом матки. В лечении применяют йодобромные и радоновые воды. Наиболее эффективно лечение в период ремиссии заболевания. На курортах широко применяют методы физиотерапии с использованием соответствующей техники, диетотерапию, лечебную физкультуру (ЛФК), что позволяет свести к минимуму употребление лекарственных препаратов, а во многих случаях и совершенно от них отказаться. Наши больные в основном лечатся в Белокурихе, Кисловодске, Пятигорске, Выборгском курортном район, Крымском приморье, Владивостоке.

В лечении миом матки могут использовать минеральные воды природного и искусственного происхождения. Главным действующим веществом радоновых ванн является растворенный в воде инертный газ радон, распад которого сопровождается альфа–излучением, и его дочерние продукты, испускающие гамма–излучение. Для приготовления радоновых ванн используют концентрированный раствор радона, получаемый из раствора солей радия. В течение процедуры через кожу пациента в организм проникает не более 1.5% радона. Альфа–излучение газа радона стимулирует дифференцировку клеток кожи, заживление кожных поражений, ожогов.

Продукты распада радона усиливают катаболизм в тканях, пролиферацию, дифференциацию иммунокомпетентных клеток с продукцией иммуноглобулинов, активизируют синтез гликозаминов в соединительной ткани, что вызывает образование рубцов со структурно упорядоченными волокнами грануляционной ткани. Радоновые ванны усиливают обменные процессы, оказывают общее успокаивающее и болеутоляющее действие, нормализуют артериальное давление, улучшают сократительную функцию сердца, пузырьки газа оказывают как местное раздражающее, рефлекторное действие, улучшая дыхание и кровообращение. Такие ванны показаны при хронических полиартритах, остеохондрозе позвоночника, неврозах, заболеваниях периферической нервной системы, гинекологических заболеваниях. Курс лечения включает 12-15 ванн по 6-12 мин, ванны принимают через 1-2 дня.

Ванны оказывают фибромоделирующий, гипоалгезирующий, катоболический, эпителизирующий, иммуностимулирующий, сосудорасширяющий эффекты. В естественных источниках с иодобромными водами (Нальчик, Усть-Качка, Чартак, Сураханы, Кудепста, Ейск) количество йода и брома колеблется от нескольких миллиграммов до сотни миллиграммов в литре воды, причём содержание брома в них больше, чем содержание йода. Йодобромные ванны делают также искусственно. Йод и соли брома проникают в организм через кожу, воздействуя и на кожные нейрорецепторы. Под влиянием йодобромных ванн усиливаются процессы торможения в ЦНС.

Ионы йода включаются в структуру тиреоглобулина, восстанавливают основной обмен в организме, стимулируют синтез белка и окисление углеводородов и липидов, образование антител, снижают уровень холестерина. Накапливаясь в очаге воспаления, ионы йода угнетают повреждение и отек, стимулируют процессы восстановления, ускоряют регенерацию тканей. Ионы брома усиливают торможение в коре головного мозга, ускоряют синтез гормонов гипофиза, гипоталамуса, блокируют проводимость нервных проводников кожи и ослабляют ее болевую и тактильную проводимость. Ванны оказывают репаративный, седативный, липолитический, секреторный, гипокоагуляционный эффекты.

Подведём итог.
Магнитотерапия и электрофорез является единственно возможными безопасными методами физиолечения больных с миомой матки, и зачастую именно магнитотерапия является методикой выбора.

В нашей клинике применяется сертифицированный немецкий аппарат ВTL 5000, с помощью которого можно проводить сеансы электрофореза и магнитотерапии.

Средняя продолжительность воздействия составляет 10-20 мин. Курс лечения состоит из 10-20 ежедневных процедур. Магнитотерапия, применяемая при лечении миомы матки, позволяет нормализовать менструальный цикл, снизить болевые ощущения в нижней части живота, уменьшить количество менструальных выделений, повысить уровень иммунитета, убрать отечность. У некоторых пациенток после этой процедуры уменьшаются размеры матки. Это объясняется стабилизацией работы центральной нервной системы, уменьшения стресса под воздействием магнитных лучей.

Применение физиотерапии в лечении миомы матки оказывает мощное симптоматическое влияние, процедуры имеют минимум побочных эффектов, легки в применении, восстановление после обострений заболеваний проходит легче, применяются при профилактике обострений, а также способствуют укреплению организма, поддержанию тонуса, работоспособности и хорошего настроения.

В нашем международном центре Вы имеете возможность получить уникальный опыт лечения миомы матки в Хабаровске под контролем опытных и компетентных специалистов с многолетним опытом лечения данного заболевания.

Подчеркну, что лечение проводится комплексно с участием сертифицированного опытного врача-физиотерапевта.

Добро пожаловать в наш Международный Медицинский Центр!

С Уважением к Вашему женскому здоровью,
Ирина Викторовна Лаврентьева,
врач ММЦ «Медикал Он Груп», акушер-гинеколог высшей квалификационной категории

Индометацин при беременности: свечи, мази. Инструкция

Многие будущие мамочки, как до беременности, так и во время доверяют и полагаются исключительно на себя. Касается это и посещений доктора. Если задолго до наступления беременности у женщины был печальный опыт общения с медработниками, то всю ответственность она предпочтет возложить на себя, нежели лишний раз пойдет на консультацию к доктору.

И не смотря на то, что все вокруг трубят о том, что самолечение, в особенности в период беременности, может быть крайне опасным, подавляющее большинство женщин стараются не думать об этом и принимать те лекарства, которые, по их мнению, им подходят.

Бывают и другие ситуации, когда женщина безоговорочно доверяет своему врачу, а его рекомендации, в лучшем случае, оказываются неэффективными, а в худшем и вовсе опасными. Так или иначе, за долгие девять месяцев женщине придется столкнуться с приемом лекарств.

Для чего назначают индометацин свечи при беременности

В этой статье поговорим о таком препарате, как свечи с индометацином. Свечи с индометацином при беременности назначают достаточно часто, с целью снижения тонуса матки и предотвращения угрозы прерывания беременности.

Индометацин является противовоспалительным, жаропонижающим, болеутоляющим и антиагрегатным препаратом. Поэтому применяют его не только в гинекологии, но и при наличии проблем с опорно-двигательной системой, воспалительных заболеваниях, заболеваниях урогенитальной системы, невритах и многих других недугах.

Препарат приобрел свою популярность в связи с высокой эффективностью и быстрым действием, стремительным улучшением состояния пациента.

Но когда же индометацин назначают беременным женщинам и для чего это необходимо?

Индометацин во время беременности

Индометацин можно приобрести в аптеке в разных формах: таблеток, суппозиториев, мази, ампул. Действующие вещества, входящие в состав данного препарата, препятствуют выработке в организме простагландинов, тонизирующих мышечную ткань, следовательно, снимают маточный тонус.

Но на самом деле, прием индометацина строго противопоказан при беременности и лактации. Нельзя использовать препарат и при ряде других заболеваний: «аспириновой» астме, язвенной болезни, пороках сердца, циррозе печени, панкреатите, печеночной и почечной недостаточности, гемофилии, гипертонии, артериальной гипертензии, бронхиальной астме, снижении слуха, повышенной чувствительности к компонентам препарата.

Взглянув на такой серьезный список противопоказаний, становится ясно. Насколько безопасно принимать этот препарат. Более того, индометацин плохо совмещается с другими препаратами.

Побочных эффектов у препарата тоже хоть отбавляй: тошнота, рвота, анорексия, изжога, боли в животе, раздражение слизистой желудка, метеоризм, нарушение функций печени, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, упадок сил, депрессия, бессонница, аритмия, скачки давления, проблемы с почками, снижение слуха и зрения, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.

Поэтому если ваш лечащий врач назначает вам свечи с индометацином при беременности, уточните, ничего ли он не перепутал, и напомните о списке побочных эффектов.

Можно ли индометацин при беременности?

Клинические исследования показали, что лечение индометацином при беременности может оказать негативное влияние на ребенка, повлиять на ход его развития или вообще стать причиной врожденных патологий и уродств. Поэтому если у вас есть возможность отказаться от приема этого препарата, однозначно сделайте это. И ни в коем случае не принимайте его самостоятельно, это может быть еще куда более опасно. Помните, что теперь вы несете ответственность за две жизни сразу, а это, согласитесь. Требует серьезного подхода к любым вопросам.

Тонус при двойне – Вопрос гинекологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 96.36% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Свечи с индометацином во время беременности инструкция по применению

К сожалению, на сегодняшний день не всем женщинам удается выносить ребенка без применения лекарств. Есть заболевания, которые без них вылечить невозможно никакими народными средствами. И тогда, обычно по рекомендации врача (ведь самостоятельно принимать лекарства при беременности категорически воспрещено), женщины используют различные медицинские препараты. Некоторые просто слепо доверяют своему врачу и безоговорочно принимают, все, что прописывает доктор. Но большинство все же считает нужным ознакомиться с инструкцией к препарату, в которой обязательно указываются побочные эффекты, показания к применению и противопоказания. Наверняка вы согласитесь с тем, что вторые поступают более разумно.

Для чего беременным назначают свечи с индометацином?

Беременным женщинам при повышенном тонусе матки и угрозе прерывания беременности часто назначают свечи с индометацином. Но вопрос в том, действительно ли эта рекомендация оправдана.

Гипертонус – часто встречающийся диагноз. Попробуем разобраться, насколько он опасен для матери и плода. Тонус матки – это неконтролируемые сокращения матки, которые могут привести к аборту. Матка представляет собой мышечный орган, волокна которого при стрессовых ситуациях и физическом перенапряжении сокращаются. Также это может быть вызвано из-за неправильной выработки гормонов, воспалительными заболеваниями. Кроме самопроизвольного прерывания беременности, гипертонус может вызвать гипоксию плода вследствие недостаточного кровоснабжения органов таза матери, а также отслойку плаценты.

Для лечения назначают постельный режим, успокоительные средства, спазмолитики, а также средства, которые снижают активность матки. Также в первом триместре беременности назначают препараты прогестерона, если тонус связан с гормональными проблемами.

Индометацин – панацея или лекарство-убийца?

Индометацин – высокоэффективный и быстродействующий препарат, который обладает следующими свойствами: болеутоляющее, противовоспалительное, жаропонижающее, антиагрегантное. Применяют его при лечении целого ряда заболеваний: болезни опорно-двигательной системы, воспаления ЛОР-органов, нарушение функций и инфекции мочеполовой системы и т.д. Выпускается он в различных формах: в виде свечей, таблеток, геля, а также в ампулах.
В период беременности прописывают свечи с индометацином, чтобы снять тонус матки. Действующее вещество этого препарата останавливает выработку гормонов, тонизирующих мышечную ткань.

Однако в инструкции указано, что этот препарат противопоказан при беременности и в периодлактации. Индометацин способен проникать в грудное молоко, а также сквозь плаценту и может вызвать смерть плода. Кроме этого, исследования доказали, что этот препарат способен вызывать патологии у будущего ребенка: незакрытие артериального протока в постнатальном периоде, внутриутробное закрытие артериального протока, легочная гипертензия, тромбоцитарные нарушения, недостаточность трехстворчатого клапана, почечная дисфункция и недостаточность, внутричерепное кровотечение, некротизирующий энтероколит, поражение почек и желудочно-кишечного тракта. И это далеко не полный список негативных последствий.

Помимо беременности, у этого препарата есть еще множество противопоказаний:

– цирроз печени;
– сердечная, печеночная и почечная недостаточность;
– гемофилия;
– «аспириновая» астма;
– язвенная болезнь;
– врожденные пороки сердца;
– гипертония;
– артериальная гипертензия;
– нарушение кроветворения;
– бронхиальная астма;
– снижение слуха;
– отечность;
– возраст до 14 лет;
– повышенная чувствительность к препарату.

А вот список побочных эффектов, которые могут возникать при приеме индометацина со стороны различных органов и систем:

– тошнота, рвота, изжога, боль в области живота, диарея, раздражение слизистой оболочки кишечника, нарушения работы печени;
– головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, депрессия, раздражительность;
– артериальная гипертензия, тахиаритмия, сердечная недостаточность;
– нарушение функции почек, нефротический синдром, интерстециальный нефрит, протеинурия, гематурия;
– нарушение зрения, конъюнктивит, снижение слуха, нарушение вкусовой чувствительности;
– кожные высыпания и зуд, крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок;
– зуд, жжение, обострение симтомов геморроя.

А теперь вспомните, часто ли при назначении того или иного препарата гинекологи спрашивают у вас о наличии заболеваний, при которых он не может быть применен? И предупреждают ли о побочных эффектах? Скорее всего, нет.
Врачи, конечно, не указывают, что свечи с индометацином при беременности полностью безопасны. И утверждают, что применение их целесообразно, так как от них ожидается польза для женщины, которая превышает риск возникновения угрозы для плода. Однако фармацевтическая промышленность развивается полным ходом, и выпускается масса лекарственных препаратов, действие которых аналогично, но без такого риска для беременности.

Поэтому советуем вам хорошенько все взвесить и задуматься над тем, достаточно ли квалифицирован врач, который назначает беременной женщине столь опасный препарат. Стоит ли доверять такому специалисту или лучше обратиться за помощью к другому врачу?

Автор публикации: Святослав Ситников 

Рекомендации для пациентов, страдающих рассеянным склерозом, запись на прием в Нижнем Новгороде

При запоре пить достаточное количество жидкости, употреблять растительные масла, замоченные в воде чернослив и инжир, минеральные воды, делать массаж кишечника (много раз поглаживать ладонью живот по часовой стрелке, начать сверху над пупком, затем перемещать ладонь налево, затем вниз направо). Слабительное применять в крайних случаях, препарат выбора – Дюфалак.

При слабости мышц тазового пояса и частых позывах на мочеиспускание – упражнения, укрепляющие мышцы таза (лёжа на спине, опускать и поднимать таз, сжимая ягодицы).

При задержке мочи, необходимости тужиться – похлопать ладонью по животу в области мочевого пузыря 10 раз (1-2 удара в секунду), затем погладить кулаком с нажимом на живот, начиная от пупка и двигаясь вниз к лобковой кости. Мужчинам лучше опорожнять мочевой пузырь сидя.

При нарушении зрения ежедневно по нескольку раз в день в течение нескольких минут читать больным глазом и рассматривать им цветные картинки, закрыв здоровый глаз. При двоении в глазах выполнять упражнения на фиксацию взора – медленно читать, фиксируя свой взгляд на буквах разной величины, рассматривать яркие предметы под различными углами зрения, попеременно фиксировать взгляд на какой-либо точке и на горизонте.

При нарушениях речи регулярно тренировать мышцы речевого аппарата – ежедневно, по 15-30 минут в день громко и медленно читать вслух какой-либо текст, чётко произнося слова и звуки, утрированно артикулируя их.

Для тренировки кровеносных сосудов – контрастный душ, ванночки для рук и ног (тёплая вода – холодная вода, по 2 минуты, всего 10-15 минут 2 раза в день). При холодных руках и ногах – заканчивать тёплой водой.

Обострение (появление новых или усиление старых проявлений) вызывает активизация иммунной системы организма. Основные причины обострения: инфекции, прививки, операции, удаление зубов, травмы, роды, длительный стресс, лекарственные препараты, стимулирующие иммунитет. При обострении необходимо как можно раньше начать курс лечения, соблюдать постельный режим, но не допускать длительного бездействия, делать специальные упражнения.

инструкция по применению свечей, мази и таблеток + отзывы

Содержание статьи

Основная жалоба при любой гинекологической патологии – боли внизу живота. Эти неприятные симптомы мешают нормальной жизнедеятельности, особенно во время критических дней. Существует большой перечень обезболивающих лекарств, но «Индометацин» имеет явные преимущества по некоторым позициям.

Состав и принцип действия

Препарат «Индометацин» содержит одноименное по составу действующее вещество. Относится лекарство к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС). «Индометацин» ингибирует ферменты воспаления (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), которые играют решающую роль в формировании отека тканей и болевого синдрома. Также «Индометацин» оказывает жаропонижающее действие. Препарат уменьшает агрегацию (склеивание) тромбоцитов, улучшая свойства крови, что особенно важно при воспалении.
Таким образом, спектр показаний для назначения «Индометацина» следующий:

  • болевой синдром любой природы – воспалительного и невоспалительного происхождения (например, суставного), острого и хронического характера;
  • снижение активности воспаления – уменьшает боль, отек тканей, улучшает местное кровообращение, оказывает жаропонижающее действие.

«Индометацин» при применении внутрь и ректально подвергается метаболизму в печени. Выводится в основном с почками, активно проникает в грудное молоко при лактации.

Когда используется

Чаще всего «Индометацин» применяется для снятия болевого синдрома, связанного с воспалением элементов костно-мышечной системы. А именно:

  • остеохондроз;
  • ревматоидный артрит;
  • псориатическое поражение суставов;
  • подагра;
  • ревматизм;
  • анкилозирующий спондилит и артроз суставов.

В гинекологии

Также назначается при зубной, головной боли, при ЛОР-заболеваниях. Показания к применению «Индометацина» в гинекологии являются ситуации, связанные с возникновением болевого синдрома при следующих заболеваниях:

  • альгоменорея – для купирования болей в любой день кровянистых выделений при месячных;
  • эндометриоз – патология сопровождается «стреляющими» или ноющими болями в крестце, внизу живота, области прямой кишки;
  • кисты яичников – в комплексе противовоспалительного лечения;
  • миома матки – при нарушении питания миоматозных узлов с признаками воспаления;
  • овуляторный синдром – при возникающих болях внизу живота в середине цикла;
  • аднексит – препарат входит в состав комплексного лечения при воспалении в области придатков.

Также «Индометацин» может назначаться для купирования боли при обострении геморроя или анальной трещины, при остром цистите.

Во время вынашивания

Препарат может использоваться во время вынашивания для купирования боли, связанной с воспалением, заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Лечение «Индометацином» также проводится в случае угрозы прерывания беременности:

  • при тонусе матки;
  • при схваткообразных болях.

Такое применение обусловлено тем, что простагландины играют важную роль в процессе сокращения миометрия и открытия шейки матки. Блокируя эти ферменты, можно остановить «беду».

Наиболее эффективно использовать «Индометацин» при незрелой шейке матки. В этом случае терапия «Индометацином» базируется на следующих постулатах:

  • проводится курсом длительностью в пять-десять дней;
  • максимальная курсовая доза – 1000 мг;
  • оптимально использование метода с 16-18 по 32-34 недели беременности;
  • эффект развивается через два-три часа от начала лечения;
  • целесообразно дополнять препаратами магний, например, электрофорезом с магнезией.

Обязательным условием является соблюдение курсовой дозы. Превышение ее или использование препарата после 34 недель может привести к преждевременному закрытию артериального (боталлова) протока у плода, который необходим в период внутриутробной жизни для «обхода» легких, которые в этот период не функционируют. В норме закрытие происходит при рождении или в течении первых трех суток.

Особенности применения препарата при тонусе матки описаны в таблице.

Таблица – Как правильно снять тонус матки и угрозу преждевременных родов с помощью «Индометацина»

Сутки леченияСхема использования в таблетках или свечах
ПервыеПо 50 мг 4 раза в сутки
Вторые, третьиПо 50 мг каждые 8 часов
Четвертые, пятые, шестыеПо 50 мг каждые 12 часов
Седьмые, восьмые, девятыеПо 50 мг в сутки

Для лечения может использоваться препарат в виде таблеток или свечей. Эффективность и биодоступность их одинакова. Суппозитории следует закладывать в прямую кишку. Вагинально лучше не применять, чтобы не провоцировать раздражение тканей.

Инструкция по применению «Индометацина»

Для лечения могут использоваться таблетки, ректальные свечи и уколы. Ампулы с индометацином выпускаются по 1 мл с содержанием действующего вещества – 0,03 г. Используются в практике намного реже таблеток и свечей. Отдельно выпускаются глазные капли с индометацином.

Таблетки

Дозировка таблеток «Индометацин» может быть 25 мг и 75 мг. Схема применения следующая:

  • стандартная доза – по 25 мг два-три раза в сутки;
  • при необходимости – можно увеличить до 50 мг три раза в сутки;
  • максимальная доза – при короткой схеме составляет 200 мг/сутки, при длительном использовании – 75 мг/сутки.

Свечи

Применение свечей «Индометацин» в гинекологии и общей терапевтической практике ограничивается следующими схемами:

  • свечи по 50 мг – по одной один-три раза в сутки;
  • свечи по 100 мг – по одной на ночь;
  • максимальная доза – 200 мг во время приступов боли.

Перед закладыванием суппозиториев следует опорожнить прямую кишку. Вводить свечи можно лежа на боку или в положении полусидя по возможности глубоко – на 3-4 см.

Мазь

Наносить мазь следует на кожу над болезненным участком. Площадь растирания приблизительно 4-5 см, допустимо применение каждые четыре-шесть часов. В сутки максимально допустимая доза – 15 см мази, выдавливаемой из тюбика.
Отзывы о мази «Индометацин» указывают на ее эффективность при лечении варикоза с воспалением вен, при болях в пояснице, в области суставов, при ушибах и растяжениях.

Противопоказания

Ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 распределены по всему организму. Поэтому эффект от использования «Индометацина» отражается на всех системах и органах. Следующие состояния являются противопоказанием к использованию:

  • язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • активное кровотечение в любой части организма;
  • врожденные пороки сердца;
  • бронхиальная астма;
  • цирроз печени;
  • почечная недостаточность;
  • нарушение свертывания крови;
  • эпилепсия и психические заболевания.

Возможные последствия приема

Самая опасный побочный эффект от приема «Индометацина» – изъязвление слизистой желудочно-кишечного тракта, но наблюдается он только при длительном приеме препарата в высоких дозах у лиц, предрасположенных к подобным осложнениям. Например, если в анамнезе были язвы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при истощении. Также возможны следующие побочные действия лекарства:

  • со стороны ЖКТ – тошнота, рвота, неприятные ощущения в области живота, жидкий стул, нарушение работы печени;
  • со стороны нервной системы – головная боль, головокружение, раздражительность, сонливость, усталость, нарушение чувствительности;
  • со стороны слуха и зрения – двоение, конъюнктивит, шум в ушах;
  • со стороны сердца и сосудов – повышение давления, ухудшение сердечной недостаточности при ее наличии;
  • со стороны почек – появление белка, эритроцитов, цилиндров в моче;
  • со стороны крови – снижение свертываемости и склонность к кровотечениям;
  • аллергия – крапивница, отек Квинке, анафилактический шок;
  • местные реакции – зуд, жжение, покраснение в местах прикладывания мази.

Передозировка при ректальном использовании или препарата в виде мази не встречается. В случае превышения доз при приеме внутрь или инъекционно усугубляются возможные последствия приема со стороны всех систем и органов. В таком случае необходимо немедленно обратиться к врачу, лечение симптоматическое.

Особые указания

Для профилактики развития побочных эффектов от препаратов следует учитывать следующие ее возможные взаимодействия:

  • усиливает эффект других НПВС – аспирина, «Ибупрофена»;
  • уменьшает эффект диуретиков – «Спиронолактона»;
  • снижает действие тромболитиков – «Альтеплазы», «Стрептокиназы», «Урокиназы»;
  • нельзя сочетать со спиртом – при этом повышается вероятность кровотечения из ЖКТ;
  • снижает сахар крови – при одновременном приеме с препаратами инсулина или другими гипогликемическими средствами может провоцировать более резкое падение уровня глюкозы.

Во время приема «Индометацина» рекомендуется отказаться от работ, требующих повышенной концентрации внимания, в том числе от вождения автомобиля.

Аналоги

Среди полных аналогов по действующему веществу можно выделить следующие группы препаратов:

  • «Метиндол»;
  • «Индометацин-Акра»;
  • «Индоцид»;
  • «Индотард».

При необходимости можно подобрать другой препарат, который помогает наподобие «Индометацина» и также относится к группе нестероидных противовоспалительных средств. Список популярных следующий:

  • «Ибупрофен»;
  • «Нимесил»;
  • «Кетанов».

Отзывы врачей указывают на то, что часто приходится подбирать наиболее подходящий НПВС методом «проб и ошибок» для конкретного пациента.

Широкое применение свечей «Индометацин» в гинекологии обусловлено их эффективностью, простотой и удобством использования. Но принимать лекарство следует только по рекомендации врача, так как только специалист может подобрать схему, убедиться в безопасности лекарства и его необходимости. Самостоятельный прием может смазывать клиническую картину заболевания и увеличивать вероятность осложнений.

Отзывы

Мне прописывали при угрозе преждевременных родов. Делала три дня, а потом стало очень плохо – головокружение, тошнота, давление подскочило. Медсестра в отделении сказала, что многие беременные женщины плохо переносят Индометацин, после чего препарат отменили.

Сашка, https://www.baby.ru/u/izumina/

Мне тоже назначали этот препарат из-за гипертонуса матки, ставила свечи 3 дня. (помогло) Единственное ограничение в том, что его за всю беременность можно ставить не больше 1000 мг. поэтому нужно считать что бы не выйти за рамки, но врач об этом Вас должен был предупредить. И мой Вам совет не читайте всякую информацию в интернете, а ваш врач знает что и когда назначать. Лучше все вопросы задайте ему и не переживайте)

Mary D, http://38mama.ru/forum/index.php?forumsess=khv7rprpjki3r2rg9ijt5o8cd0&action=profile;u=19727

При походе к гинекологу, у меня обнаружили воспаление, а конкретнее превышение лейкоцитов. После чего мне выписали данные препараты: вагинальные таблетки, ректальные свечи индометацин, таблетки трихопол и для закрепления лечения, в случаи профилактики дисбактериоза, вагинальные свечи ацилакти пробиотики линекс. Данный препарат в комплексе с другими средствами, несомненно помог мне в лечение!

Kseniyavysockaya, http://irecommend.ru/users/kseniyavysockaya

Никаких хронических заболеваний нет, приобрела свечи по назначению врача гинеколога. В первый же день после ввода 100мг начались побочные действия, сразу разболелась голова, через час началась жуткая изжога, тошнота, рвота…

Юлия Гоман,http://www.happy-giraffe.ru/community/33/forum/post/26889/

Я не аллергик, по крайней мере, раньше никогда не имела противопоказаний ни к каким препаратам. «Индометацин» назначили в качестве болеутоляющего средства при функциональной кисте яичника в виде ректальных свечей на ночь. При первом же применении через 5 минут началось сильное сердцебиение, какой-то тремор, головокружение и проблемы с дыханием. Очень перепугалась, вынула из себя эту свечу, промыла и выпила большое количество воды. На достигнутом не стала останавливаться, попробовала опыт на следующий вечер. Усилием воли продержалась 10 минут, но далее началось то же самое. Больше экспериментировать не буду. Это опасный препарат, похоже.

+7-916- 31XXXXX, https://protabletky.ru/indometacin/#otzivi

Оценка неонатальной безопасности токолиза индометацином: систематический обзор с метаанализом

Цель: Провести систематический обзор и обобщить медицинскую литературу о влиянии токолиза индометацином на неонатальные исходы.

Источники данных: Мы дополнили поиск записей в электронных базах данных ссылками, цитируемыми в оригинальных исследованиях и обзорных статьях, для выявления исследований, касающихся токолиза индометацина и неонатальных исходов.

Методы отбора исследований: Мы оценили, абстрагировали данные и провели количественный анализ в исследованиях, оценивающих неонатальные исходы у пациентов, перенесших токолизис с помощью индометацина. В этот систематический обзор были включены обсервационные исследования и рандомизированные испытания.

Табулирование, интегрирование и результаты: Было выявлено 46 исследований, 28 из которых соответствовали критериям систематического обзора и метаанализа.Эти 28 исследований включали 6008 младенцев. Из этих младенцев 1621 подверглись воздействию индометацина в связи с токолизом антенатально; Группой сравнения служили 4387 младенцев, не подвергавшихся воздействию индометацина. Оценка объединенных отношений шансов с 95% доверительными интервалами была рассчитана для дихотомических исходов с использованием моделей случайных и фиксированных эффектов. Обсервационные исследования и рандомизированные испытания анализировались отдельно. Объединенные оценки обсервационных исследований и рандомизированных исследований не выявили существенных различий в частоте внутрижелудочковых кровоизлияний, открытого артериального протока, некротизирующего энтероколита или неонатальной смертности между детьми, подвергшимися антенатальному воздействию индометацина, и теми, кто не подвергался воздействию.Метаанализ рандомизированных исследований выявил повышенный риск развития бронхолегочной дисплазии. Однако в метаанализ были включены только 3 рандомизированных клинических исследования, одно из которых показало повышенный риск. Ассоциация бронхолегочной дисплазии и применения индометацина не была отмечена в нашем анализе обсервационных исследований.

Вывод: Хотя наши объединенные результаты не выявили значительного увеличения риска побочных эффектов, ограниченная статистическая мощность опубликованных рандомизированных исследований не позволяет нам исключить возможность того, что токолизис индометацином увеличивает риск неблагоприятных неонатальных исходов.

Indomethacin PK и PD Therapy in Pregnancy — Full Text View

В этом исследовании будут участвовать беременные женщины, которые принимают индометацин в качестве стандарта лечения (SOC) по показаниям преждевременных родов (PTL), короткой шейки матки или другим показаниям, чтобы оценить фармакокинетика (ФК), то, что организм делает с лекарством, и фармакодинамика (ФД), эффективность лекарства в лечении конкретного предполагаемого болезненного процесса этого лекарства. Это поможет нам получить больше информации о дозировке лекарств для беременных женщин с преждевременными родами.

Индометацин часто назначают беременным женщинам с преждевременными родами или укороченной шейкой матки, что подвергает их риску преждевременных родов. Индометацин используется с 1970-х годов для продления беременности за счет уменьшения сокращений матки. Однако, несмотря на широкое применение индометацина при беременности, имеется ограниченная информация, которая могла бы помочь врачам определить, сколько индометацина назначать и как часто его назначать.

Оппортунистическое исследование индометацина, назначаемого пациентам в соответствии со стандартом лечения.Определить фармакокинетику, фармакодинамику и фармакогеномику индометацина у беременных с гипотезой о том, что уровни эстрадиола во время беременности (12-32 нед гестации) и полиморфизмы CYP2C9 влияют на фармакокинетику индометацина, а в последующем – на ответ на терапию индометацином у пациенток из группы риска преждевременных родов (ПТБ). Эта гипотеза будет проверена со следующими конкретными целями: (1) определить фармакокинетику индометацина у беременных женщин с риском ПР и его фармакокинетическое влияние на снижение частоты ПР до 34 недель беременности, а также любые ассоциации между ФК и вторичные материнские/неонатальные клинические исходы; (2) определить влияние материнских уровней эстрадиола в середине беременности и полиморфизмов CYP2C9 на биотрансформацию индометацина в O-десметилиндометацин у беременных; (3) Построить популяционную ФК/ФД модель индометацина у пациенток с риском ПТБ (12–32 недели беременности) для оптимизации дозы и частоты дозирования индометацина, назначаемого каждому человеку, на основе ковариантных факторов, таких как раса/этническая принадлежность. , генотип CYP2C9, гестационный возраст, уровень эстрадиола, статус курения и индекс массы тела (ИМТ).Исследователи зарегистрируют 300 пациенток со спонтанными преждевременными родами (sPTL) или укороченной шейкой матки в проспективном оппортунистическом ФК-исследовании, предназначенном для корреляции ФК индометацина, генотипа пациентки и клинических результатов. Исследователи будут объединять информацию о дозировании, отборе проб, демографических и клинических данных с данными о концентрации лекарственного средства и использовать методологии популяционной ПК для анализа данных с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов. Количественная оценка различий внутри индивидуумов и между ними позволяет идентифицировать ковариаты (т.g., генотип CYP2C9, уровни эстрадиола, ИМТ и т. д.), которые могут объяснить изменчивость и повлиять на воздействие лекарств. Эти ковариаты, если они значимы, могут быть использованы в будущем для оптимизации дозирования у отдельных пациентов с риском ЛТБ. Достижение этой цели индивидуальной терапии индометацином может оказать значительное влияние на клиническую практику и улучшить исходы для матери и новорожденного.

Сравнить текущие лекарства и лекарства от ревматоидного артрита с рейтингами и обзорами геля для инъекций ед./млOn LabelRXReviewsacth 80 ед./мл геля для инъекцийOn LabelRXReviewsacthar h.п. 80 ед/мл гель для инъекцийOn LabelRXReviewsacthar hp 80 ед/мл гель для инъекцийOn LabelRXReviewsактивный набор для инъекций dOn LabelRXReviewsactron таблеткаOn LabelOTCReviewsacuprin таблетка с отсроченным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие)On LabelOTCReviewsadbeon solutionOn LabelRXReviewsadlone подвескаOn LabelRXReviewsadrenocot solutionOn LabelRXReviewsadvil 100 mg жевательная таблеткаOn LabelOTCReviewsadvil 100 mg жевательная таблеткаOn LabelOTCReviews нестероидные противовоспалительные (NSAID) и salicylatesOn LabelOTCReviewsadvil tabletOn LabelOTCReviewsak-Dex solutionOn LabelRXReviewsalba-Dex solutionOn LabelRXReviewsamcort suspensionOn LabelRXReviewsanaprox dsOn LabelRXReviewsanaprox tabletOn LabelRXReviewsaristo-пак tabletOn LabelRXReviewsaristocort интралезиональный suspensionOn LabelRXReviewsaristospan внутрисуставного 20 мг / мл суспензии для инъекций glucocorticosteroidsOn LabelRXReviewsaristospan парентеральное 20 мг / мл суспензия для инъекцийOn LabelRXОтзывыформула боли при артрите max st таблеткаOn LabelOTCОтзывыартрит формула боли в таблеткахOn LabelOTCОбзорыжидкость sarthropanOn LabelOTCReviewsarticulose la подвескаOn LabelRXОбзорsarticulose-50 подвескаOn LabelRXReviewsarze-ject-a набор для инъекций 40 мг/млOn LabelRXReviewsasa/таблетка антацида повышенной прочностиOn LabelOTCReviewsascriptin a/d таблеткаOn LabelOTCReviewsascriptin ap таблеткаOn LabelOTCReviewsascriptin таблетка повышенной прочностиOn LabelOTCReviewReviewsascriptin ms таблеткаOn LabelOTCReviewsascriptin ms labelOn LabelOTCreviewReviewsascriptin ms labelOn Label таблеткаНа этикеткеOTCОбзорsaspir-lox таблеткаНа этикеткеOTCОбзорsaspir-mox ib таблеткаНа этикеткеOTCОбзорsaspir-trinНа этикеткеOTCОбзорсаспиринНа этикеткеRX/OTCОбзорсаспирин 500 мг-80 мг-71 мг таблеткаНа этикеткеRX/OTCОбзорсаспирин ad/antacid таблеткаНа этикеткеOTCОбзорсаспирин buf(alhyd-mghyd-cacar) таблеткаНа этикеткеOTCОбзорсаспирин buf(alhyd-mghyd-cacar) таблеткаНа этикеткеOTCОбзорsaspirin buf mgo) таблеткаНа этикеткеOTCОбзор капсулы аспирина, пролонгированного действия 24 часа (капсула, er hr)На этикеткеRX/OTCОбзор таблетки аспирина CR, пролонгированного высвобожденияНа этикеткеRX/OTCОбзор аспирина низкой концентрации 81 мг жевательная таблеткаНа На этикеткеOTCОбзор таблетки аспирина низкой концентрации с отсроченным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие)На этикеткеOTCОбзор таблетки аспиринаНа этикеткеRX/OTCОбзор саспирина, буферизованный 325 мг-48.6 мг-97,2 мг tabletOn LabelOTCReviewsaspirin / антацидных tabletOn LabelOTCReviewsasprin ес низкой дозы таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelOTCReviewsauranofin capsuleOn LabelRXReviewsaurolate 50 мг / мл инъекции solutionRXReviewsazathioprine натрия vialOn LabelRXReviewsazulfidineOff LabelRXReviewsazulfidine таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelRXReviewsbaycadron elixirOn LabelRXReviewsbayer аспирин 325 мг tabletOn LabelOTCReviewsbayer низкая прочность таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelOTCReviewsbayer выбора 200 мг tabletOn LabelOTCReviewsbayer выберите 500 мг tabletOn LabelOTCReviewsbayer выберите 500 мг-15 мг tabletOn LabelOTCReviewsbayer выберите tabletOn LabelOTCReviewsbayer выберите tabletOn LabelOTCReviewsbeta 1 KITON LabelRXReviewsbetalone solutionOn LabelRXReviewsbetameth solutionOn LabelRXReviewsbetamethasone ACET и па фос суспензияOn LabelRXReviewsРаствор фосфата натрия бетаметазонаOn LabelRXReviewsБетаметазон таблеткаOn LabelRXReviewsбетазон решение On LabelRXReviewsбиозоновая суспензияOn LabelRXReviewsbsp-0820 6 мг/мл набор для инъекций глюкокортикостероидыOn LabelRXReviewsбуфериновая таблетка аспиринаOn LabelOTCReviewsbufferin extra str (al hydrox) таблеткаOn LabelOTCReviewsбупранол fp таблеткаOn LabelOTCReviewsCataflam 50 мг таблетка нестероидных противовоспалительных (НПВП) и салицилатыRjecele-u SolutionOn LabelRXReviews LabelRXReviewscelestone tabletOn LabelRXReviewscenocort форте suspensionOn LabelRXReviewscertolizumab pegol KITON LabelRXReviewschild ибупрофен 100 мг / 5 мл пероральная suspensionOn LabelOTCReviewschildren в Medi-profenOn LabelOTCReviewschildrens Advil капель, suspensionOn LabelOTCReviewschildrens Адвил suspensionOn LabelOTCReviewschildrens Адвил таблетки, chewableOn LabelOTCReviewschildrens Motrin suspensionOn LabelOTCReviewscholine & МАГ трисалицилат tabletOn LabelRXReviewscholine МАГ trisalicylateOn LabelRXReviewscholine салицилат liquidOn LabelOTCReviewscholine- магний трисалицилат жидкийOn LabelRX Reviewscimzia 400 мг / 2 мл (200 мг / мл х 2) подкожный шприц KITON LabelRXReviewscimzia KITON LabelRXReviewscinacort пролет suspensionOn LabelRXReviewscinalone 40 suspensionOn LabelRXReviewscino-40 suspensionOn LabelRXReviewscinolog-а suspensionOn LabelRXReviewscinonide 40 suspensionOn LabelRXReviewsclinoril tabletOn LabelRXReviewscmt tabletOn LabelRXReviewscoated аспирин tabletOn LabelRX / OTCReviewsconcedex solutionOn LabelRXReviewscorsate suspensionOn LabelRXReviewscortef ацетатная суспензияOn LabelRXОбзоры кортигель-80 80 ед/мл гель для инъекцийOn LabelRXОбзорыкортизона ацетатOn LabelRXОбзорыкортон суспензияOn LabelRXОбзоры скортрофин гель 80 ед/мл инъекций кортикотропиныOn LabelRXОбзорыкотолона суспензияOn LabelRXОбзорыскотропный гель 80 ед/мл инъекцийOn LabelRXОбзорscpc-cort-a подвескаOn LabelRXReviewssc-cort-a подвескаOn LabelRXОбзор раствор суспензияOn LabelRXReviews LabelRXReviewsscpc-depmed-40 подвескаOn LabelRXReviewsscpc-depmed-80 подвескаOn LabelRXReviewsscpc-pred-cort-50 s uspensionOn LabelRXReviewscuprimineOn LabelRXReviewscvs ибупрофен И.Б. tabletOn LabelRX / OTCReviewscvs ибупрофен младший tabletOn LabelRX / OTCReviewsd-мед suspensionOn LabelRXReviewsd-penamineOn LabelRXReviewsdalalone solutionOn LabelRXReviewsdeca-Plex 40 suspensionOn LabelRXReviewsdecadrol solutionOn LabelRXReviewsdecadron 24 мг / мл внутривенного solutionOn LabelRXReviewsdecadron фосфата solutionOn LabelRXReviewsdecadron tabletOn LabelRXReviewsdecaject solutionOn LabelRXReviewsdecaject-10 solutionOn LabelRXReviewsdecaject- 5 решениеOn LabelRXReviewsраствор декаметаOn LabelRXReviewsдекамет в таблеткахOn LabelRXReviewsдекапановый растворOn LabelRXReviewsдекарекс эликсирOn LabelRXReviewsраствор декасолаOn LabelRXReviewsдельта-кортеф таблеткаOn LabelRXReviewsдельтазон 2.5 мг tabletOn LabelRXReviewsdemasone solutionOn LabelRXReviewsdep-medalone 80 suspensionOn LabelRXReviewsdepapred-40 suspensionOn LabelRXReviewsdepo-Medrol vialOn LabelRXReviewsdepopred 40 suspensionOn LabelRXReviewsdepopred 80 suspensionOn LabelRXReviewsdex-4 solutionOn LabelRXReviewsdexa-Cort са solutionOn LabelRXReviewsdexabliss 1,5 мг (39 вкладок) таблеток в дозе упаковке glucocorticosteroidsOn LabelRXReviewsdexacen-4 solutionOn LabelRXReviewsdexacorten solutionOn LabelRXReviewsdexamethasoneOn LabelRXReviewsdexamethasone 10 мг / мл инъекции solutionOn LabelRXReviewsdexamethasone 20 мг tabletOn LabelRXReviewsdexamethasone 24 мг / мл внутривенного solutionOn LabelRXReviewsdexamethasone 4 мг / мл инъекции solutionOn LabelRXReviewsdexamethasone dropsOn LabelRXReviewsdexamethasone раствор фосфата, восстановленный (передовод раствор) На LabelRXReviewsdexamethasone фосфат натрия solutionOn LabelRXReviewsdexamethasone фосфат натрия vialOn LabelRXReviewsdexamethasone- 0.9% NaCl раствор, внутривенное piggybackOn LabelRXReviewsdexapack tabletOn LabelRXReviewsdexaphate solutionOn LabelRXReviewsdexasone (в виде фосфата натрия) solutionOn LabelRXReviewsdexasone 4 solutionOn LabelRXReviewsdexatone solutionOn LabelRXReviewsdexim solutionOn LabelRXReviewsdexone solutionOn LabelRXReviewsdexsone solutionOn LabelRXReviewsdisalcidOn LabelRXReviewsdoans дополнительная прочность tabletOn LabelOTCReviewsdolobid tabletOn LabelRXReviewsdoubledex KITON LabelRXReviewsdura-пред 40 suspensionOn LabelRXReviewsduralone suspensionOn LabelRXReviewsduralone-40 suspensionOn LabelRXReviewsecotrinOn На этикеткеOTCОбзор таблетки секотрина максимальной силы с отсроченным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие)На этикеткеOTCОбзор таблетки секотрина с отсроченным высвобождением (энтеросолюбильной оболочкой)На этикеткеOTCОбзор суспензии pred-50На этикеткеRXОбзор суспензии edrol-80На этикеткеRXОбзор раствора седронаНа этикеткеRXОбзор таблетки эмпиринаНа этикеткеOTCОбзор таблетки энтеркота с отсроченным высвобождением (энтеросолюбильной оболочкой)На этикеткеOTCОбзор hi-dron-sp решениеOn LabelR XReviewsetodolacOn LabelRXReviewsetodolac CR таблетки, расширен выпуск 24 Hron LabelRXReviewsetodolac Eron LabelRXReviewsextra силы Байера 500 мг tabletOn LabelOTCReviewsfenoprofen calciumOn LabelRXReviewsfenorthoOn LabelRXReviewsfernisone suspensionOn LabelRXReviewsfernisone tabletOn LabelRXReviewsflanaxOff LabelOTCReviewsfolex-PFS solutionOn LabelRXReviewsfv аспирин ес таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelRX / OTCReviewsfv аспирин дополнительную прочность таблетки, задержка высвобождение (энтеросолюбильное покрытие)На этикеткеRX/OTCОбзорыfv таблетка аспиринаOn LabelRX/OTCобзорыfv таблетка аспирина с трехслойным буферомOn LabelOTCотзывыfv aspridrox таблеткаOn LabelOTCобзорfv кишечнорастворимая таблетка аспирина с низкой дозой, отсроченное высвобождение (энтеросолюбильное покрытие)на этикеткеOTCобзорыfv таблетка ибупрофенаOn LabelRX/OTCотзывыgenacote таблетка, отсроченное высвобождение (энтеросолюбильное покрытие) На этикеткеOTCОбзорыраствор gengrafНа этикеткеRXОбзорытаблетка генпринаНа этикеткеOTCОбзорытиомалат золота 50 мг/мл раствор для инъекцийRXОтзывыРаствор голимумабаНа этикеткеRXОбзорsh Альфприн таблетка, отсроченное высвобождение (энтеросолюбильное покрытие)На этикеткеOTCОбзорыРаствор гексадролаНа этикеткеRXОбзорыгексадрол таблеткаНа этикеткеRXОбзорыгексатрион 20 мг/мл суспензия для инъекций глюкокортикостероидыНа этикеткеRXОбзорshm aspirin ec таблетка, отсроченное высвобождение (энтеросолюбильное покрытие)На этикеткеRX/OTCReviewshm аспирин экстра-сильная таблетка, отсроченное высвобождение (энтеросолюбильное покрытие)On LabelOTCОбзорshm таблетка аспиринаOn LabelRX/OTCОбзорshm aspridrox таблеткаOn LabelOTCОбзорshm энтеросолюбильная таблетка аспирина с низкой дозой, с отсроченным высвобождением (кишечнорастворимая оболочка)На этикеткеOTCReviewshm ибупрофен суспензияOn LabelRX/OTCОбзорshm ibuprofen таблеткаOn LabelRX/OTCОбзорshumira педиатрический набор шприцев КронаOn LabelRXReviewshumira ручка crohn-UC-hscсмотреть стартовый набор humira(начальный набор инъекторов HumiraRX) ) педиатрическая педиатрическая стартерная форма язвенного колита 80 мг/0.8 мл subcut комплект воспалительное заболевание кишечника agentsOn LabelRXReviewshydroco suspensionOn LabelRXReviewshydrocortisoneOn LabelRXReviewshydrocortisone 5 мг опрыскивание capsuleOn LabelRXReviewshydrocortisone ацетат био-F suspensionOn LabelRXReviewshydrocortisone ацетат suspensionOn LabelRXReviewshydrocortisone ципионат suspensionOn LabelRXReviewshydrocortisone дерново сукцинат раствор, восстановленный (передовод раствор) На LabelRXReviewshydrocortisone suspensionOn LabelRXReviewshydrocortone ацетат suspensionOn LabelRXReviewshydrocortone фосфат solutionOn LabelRXReviewshydrocortone tabletOn LabelRXReviewsib про таблеткаНа этикеткеRXОбзор сибу-таб таблеткаНа этикеткеRX/OTCОбзор сибуприна в таблеткеНа этикеткеOTCОбзорсибупрофен младший сила 100 мг жевательная таблеткаНа этикеткеOTCОбзор сибупрофен младший сила таблеткаНа этикеткеOTCОбзор сибупрофен младшая таблетка на этикеткеOTCОбзор сибупрофена пмр таблеткаНа этикеткеOTCОбзорсимуран раствор, восстановленный (рекон раствор)На этикеткеRXОтзывы об индокине в капсулеНа этикеткеRX д releaseOn LabelRXReviewsindocin стерад капсула, расширенный releaseOn LabelRXReviewsindocin суппозиторий, rectalOn LabelRXReviewsindoflex capsuleOn LabelRXReviewsindomethacinOn LabelRXReviewsindomethacin капсула, расширенный releaseOn LabelRXReviewsindomethacin submicronized 20 мг капсулы нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) и salicylatesOff LabelRXReviewsindomethacin suspensionOn LabelRXReviewsinflectra 100 мг внутривенного раствора воспалительное заболевание кишечника agentsOn LabelRXReviewsinfliximab-dyyb 100 мг внутривенного solutionOn LabelRXReviewsk-одиночка suspensionOn LabelRXReviewskena-Plex 40 suspensionOn LabelRXReviewskenacort tabletOn LabelRXReviewskenaject suspensionOn LabelRXReviewskenalog-40 40 мг / мл суспензии для инъекций glucocorticosteroidsOn LabelRXReviewskenalog-40 впрыска suspensionOn LabelRXReviewskenalog-40 vialOn LabelRXReviewskenalone suspensionOn LabelRXReviewskey-Pred suspensionOn LabelRXReviewslifocort-100 в растворе, водостойких (Recon soln)On LabelRXReviewslisacort таблеткаOn LabelR XReviewslite Coat аспирин 325 мг таблеткаOn LabelOTCReviewsслофена 25 мг таблетка нестероидные противовоспалительные (НПВП) и салицилатыOn LabelRXReviewsлонгс напроксен натрия 220 мг таблеткаOn LabelRXReviewsмагний салицилат tabletOn LabelOTCReviewsmarthritic tabletOn LabelRXReviewsmdl аспирин ес таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelRX / OTCReviewsmdl аспирин tabletOn LabelRX / OTCReviewsmdl аспирин три-буферном tabletOn LabelOTCReviewsmdl ибупрофен tabletOn LabelRX / OTCReviewsmeclofenamate sodiumOn LabelRXReviewsmeclomen capsuleOn LabelRXReviewsmedacort-50 suspensionOn LabelRXReviewsmedasone solutionOn LabelRXReviewsmedicort 50 suspensionOn LabelRXReviewsmedidex solutionOn LabelRXReviewsmedipred 40 подвескаOn LabelRXReviewsmedipred 80 подвескаOn LabelRXReviewsmedlone 21-pack таблеткаOn LabelRXReviewsmedlone таблеткаOn LabelRXReviewsmedlone-21 таблеткаO п LabelRXReviewsmedralone 40 suspensionOn LabelRXReviewsmedrex 40 suspensionOn LabelRXReviewsmedrol tabletOn LabelRXReviewsmedrone-40 suspensionOn LabelRXReviewsmedrone-80 suspensionOn LabelRXReviewsmep-40 suspensionOn LabelRXReviewsmepred-40 suspensionOn LabelRXReviewsmepred-80 suspensionOn LabelRXReviewsmeprolone UniPak tabletOn LabelRXReviewsmet-пред 40 suspensionOn LabelRXReviewsmethadrol 80 suspensionOn LabelRXReviewsmethotrexate 25 мг / мл инъекции solutionOn LabelRXReviewsmethotrexate LPF solutionOn LabelRXReviewsmethotrexate натрия LPF solutionOn LabelRXReviewsmethotrexate натрия vialOn LabelRXReviewsmethylcotolone suspensionOn LabelRXReviewsmethylone suspensionOn LabelRXReviewsmethylpred таблетка, доза packOn LabelRXReviewsmethylpred-40 suspensionOn LabelRXReviewsmethylpred-80 suspensionOn LabelRXReviewsmethylprednisoloneOn LabelRXReviewsmethylprednisolone (пак) KITON LabelRXReviewsmethylprednisolone ацетат syringeOn LabelRXReviewsmethylprednisone tabletOn LabelRXReviewsmeticort ен (пак) tabletOn LabelRXReviewsmeticorten tabletOn LabelRXReviewsmetrocort tabletOn LabelRXReviewsmillipredOn LabelRXReviewsmillipred 10 мг / 5 мл пероральная solutionOn LabelRXReviewsmilone 50 IMIA suspensionOn LabelRXReviewsminitabs таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelOTCReviewsmobidin tabletOn LabelRXReviewsmono-gesic tabletOn LabelRXReviewsmotrin Ibon LabelOTCReviewsmymethasone elixirOn LabelRXReviewsmyochrysine 50 мг / мл инъекции solutionRXReviewsnabumetoneOn LabelRXReviewsnaprosynOn LabelRXReviewsnaprosyn tabletOn LabelRXReviewsnaproxen sodiumOff LabelRX / OTCReviewsnaproxen натрия Croff LabelRX / OTCReviewsnaproxen натрия эр таблетка, расширен releaseOn LabelRX / OTCReviewsne solutionOn LabelRXReviewsninoprin таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelOTCReviewsniscort suspensionOn LabelRXReviewsnisolone-40 suspensionOn LabelRXReviewsnon-раздражающего аспирин tabletOn LabelOTCReviewsnorwich аспирин tabletOn LabelOTCReviewsorasone 1 tabletOn LabelRXReviewsorasone 10 таблетокНа этикеткеR XReviewsorasone 20 tabletOn LabelRXReviewsorasone 5 tabletOn LabelRXReviewsorasone 50 tabletOn LabelRXReviewsorasone tabletOn LabelRXReviewsorencia clickject авто-injectorOn LabelRXReviewsorencia vialOn LabelRXReviewsorudis capsuleOn LabelRXReviewsorudis кт tabletOn LabelOTCReviewsosco ибупрофен tabletOn LabelRX / OTCReviewsosco низкая прочность ес аспирин таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelOTCReviewsotrexup авто-injectorOn LabelRXReviewsoxaprozinOn LabelRXReviewspan-Соне tabletOn LabelRXReviewspanasol tabletOn LabelRXReviewspanasol-ы tabletOn LabelRXReviewspanhydrosone tabletOn LabelRXReviewspantisone tabletOn LabelRXReviewspenicillamine 250 мг капсулы Уилсона лечения заболеваний agentsOn LabelRXReviewspercogesic облегчение боли в спине 580 мг (467 мг) таблетки нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) и salicylatesOn LabelOTCReviewspiroxicamOn LabelRXReviewsplaquenil 200 мг таблетки противомалярийное drugsOn LabelRXReviewspre-DEP 40 подвескаOn LabelRXОтзывыдо деп 80 подвескаOn LabelRXRevi ewspred tabletOn LabelRXReviewspred-50 suspensionOn LabelRXReviewspredacorten 80 suspensionOn LabelRXReviewspredalone 50 suspensionOn LabelRXReviewspredcor-50 suspensionOn LabelRXReviewspredicort-50 suspensionOn LabelRXReviewspredisol 50 suspensionOn LabelRXReviewsprednicen-м tabletOn LabelRXReviewsprednisoloneOn LabelRXReviewsprednisolone ацетат био-PRED suspensionOn LabelRXReviewsprednisolone дерново фосфат liquidOn LabelRXReviewsprednisolone tabletOn LabelRXReviewsprednisone-5 tabletOn LabelRXReviewspredoxine-5 tabletOn LabelRXReviewsprelone solutionOn LabelRXReviewsprexix 50 suspensionOn LabelRXReviewspri-кортин 50 suspensionOn LabelRXReviewspro-с-Dure 5 KITON LabelRXReviewspro-с-Dure 6 KITON LabelRXReviewspronax tabletOn LabelRXReviewsq-profen tabletOn LabelOTCReviewsquineprox tabletOn LabelRXReviewsrasuvo авто-injectorOn LabelRXReviewsreadysharp бетаметазон KITON LabelRXReviewsreadysharp дексаметазона KITON LabelRXReviewsreadysharp триамцинолон 40 мг / мл инъекции KITON LabelRX Reviewsreditrex (pf) 25 мг/мл подкожный шприц Антагонисты фолиевой кислотыOn LabelRXReviewsrelafen 750 мг таблетки нестероидные противовоспалительные (НПВП) и салицилатыOn LabelRXReviewsrheumatrex 2.Таблетки по 5 мг в дозированной упаковкеOn LabelRXReviewsРиабни 10 мг/мл раствор для внутривенного введения, иммуномодулятор, стимулятор b-лимфоцитов (blys)-spec inhibOff LabelRXОтзывыРидиприн таблеткаOn LabelOTCОтзывыРитуксимаб-arrx 10 мг/мл раствор для внутривенного введенияOff LabelRXReviewsru-cort 50 суспензияOn LabelRXReviewsruss-cort 50 суспензияOn LabelRXReviews ) tabletOn LabelOTCReviewssalflex tabletOn LabelRXReviewssalsalateOn LabelRXReviewssalsitab tabletOn LabelRXReviewssandimmuneOff LabelRXReviewssandimmune capsuleOff LabelRXReviewssav-на аспирин ес таблетки с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) на LabelRX / OTCReviewssav-аспирин tabletOn LabelRX / OTCReviewssav-на облегчение боли в спине экс-й tabletOn LabelOTCReviewssav-на ибупрофен tabletOn LabelRX / OTCReviewssav- на таблетках аспирина ЭК низкой концентрации, с отсроченным высвобождением (кишечнорастворимая оболочка)На этикеткеOTCReviewssavacort-50 подвескаНа этикеткеRXReviewsb низкая доза аспирина EC в таблетках с отсроченным высвобождением (кишечнорастворимая оболочка)На этикеткеOTCReviewsцелесто раствор для инъекцийOn LabelRXReviewssholog k suspe nsionOn LabelRXReviewssholog подвескаOn LabelRXReviewssimponi aria флаконOn LabelRXReviewssk-дексаметазон в таблеткахOn LabelRXReviewssk-преднизолон в таблеткахOn LabelRXReviewss слоприн в таблетках, расширенный выпускOn LabelRXReviewssolu-cortef 100 мг раствор для инъекцийOn LabelRXReviewsсолу-медрол раствор, восстановленный (recon soln)On LabelRXReviewssolu-medrol solution, reconstituted (recon soln)On LabelRXReviewssolu-medrol Solution, reconstituted (recon soln)On LabelRXReviewssolu-reviews р-р) На LabelRXReviewssolu-Medrol вес / разбавитель раствора, восстановленная (передовод раствор) На LabelRXReviewssoluject suspensionOn LabelRXReviewssolurex solutionOn LabelRXReviewsspencort укрепленного suspensionOn LabelRXReviewsstanback головной боль порошок 650 мг устных packetOn LabelOTCReviewsstorz-бета solutionOn LabelRXReviewssulfasalazine Droff LabelRXReviewssulfazine ес таблетка с замедленным высвобождением (энтеросолюбильное покрытие) На LabelRXReviewssulindacOn LabelRXReviewst -одиночная подвескаНа этикеткеRXReviewstac-3 подвескаНа этикеткеRXReviewstac-40 суспензияНа этикеткеRXReviewstac-d подвескаНа этикеткеRXReviewsтерапия Bayer EC таблетка, отсроченная r elease (энтеросолюбильное покрытие) На LabelRX / OTCReviewsthsc ибупрофена tabletOn LabelRX / OTCReviewsthsc индометацин capsuleOn LabelRXReviewsthsc напроксен tabletOn LabelRXReviewstivorbexOff LabelRXReviewstofacitinib tabletOn LabelRXReviewstofacitinib таблетка, расширен выпуск 24 Hron LabelRXReviewstolectin DS capsuleOn LabelRXReviewstolectin tabletOn LabelRXReviewstolmetin sodiumOn LabelRXReviewstracilon suspensionOn LabelRXReviewstramacort 40 suspensionOn LabelRXReviewstramacort-д suspensionOn LabelRXReviewstri-забуференном aspirinOn LabelOTCReviewstri -kort suspensionOn LabelRXReviewstri-МЕД suspensionOn LabelRXReviewstriacin 40 suspensionOn LabelRXReviewstriam форте suspensionOn LabelRXReviewstriam-а suspensionOn LabelRXReviewstriamace suspensionOn LabelRXReviewstriamcinolone ацетат suspensionOn LabelRXReviewstriamcinolone ацетонид таблетки, доза packOn LabelRXReviewstriamcinolone ацетонид vialOn LabelRXReviewstriamcinolone диацетат suspensionOn LabelRXReviewstriamcinolone диацетат syrupOn LabelRXR eviewstriamcot suspensionOn LabelRXReviewstriametate suspensionOn LabelRXReviewstriamolone 40 suspensionOn LabelRXReviewstriamonide 40 suspensionOn LabelRXReviewstrianide suspensionOn LabelRXReviewstricort suspensionOn LabelRXReviewstricosal tabletOn LabelRXReviewstrilisate tabletOn LabelRXReviewstrilog suspensionOn LabelRXReviewstrilone 40 suspensionOn LabelRXReviewstrinalone-40 suspensionOn LabelRXReviewstristo-Plex suspensionOn LabelRXReviewstristoject suspensionOn LabelRXReviewstrylone д suspensionOn LabelRXReviewstrylone suspensionOn LabelRXReviewstrylone-а suspensionOn LabelRXReviewstrylone-д suspensionOn LabelRXReviewsuad PRED suspensionOn LabelRXReviewsulacort таблеткаOn LabelRXReviewsuni-pro таблеткаOn LabelOTCReviewsv-r таблетка аспиринаOn LabelRX/OTCReviewsv-r ibu-profen таблеткаOn LabelRX/OTCReviewsv-r таблетка ибупрофенаOn LabelRX/OTCReviewsvazalore 81 мг капсула низкая доза аспирина (81 или меньше)On LabelOTCReviewsvoltaren таблетка, отсроченное высвобождение (энтеросолюбильное покрытие) На LabelRXReviewsxeljanz xr На LabelRXReviews аспирин в таблетках нулевого заказа, расширенный On LabelRXReviews Таблетки зорприна, расширенный выпускOn LabelRXReviews

Отображение и использование информации о наркотиках на этом сайте регулируется явными условиями использования.Продолжая просматривать информацию о препарате, вы соглашаетесь соблюдать такие условия использования.

Ведение преждевременных родов | Издание ADC для плода и новорожденного

«Этиология преждевременных родов остается неизвестной, прогнозы неспецифичны, профилактика бесполезна, диагностика затруднена, а преимущества и риски токолитической терапии все еще обсуждаются»1

Приведенная выше цитата свидетельствует о сложности преждевременных родов, процесса, который в конечном итоге приводит к значительной неонатальной заболеваемости и смертности.Трудно количественно оценить частоту спонтанных преждевременных родов, так как многие исследования, касающиеся преждевременных родов, не делают различий между спонтанными преждевременными родами и ятрогенными/терапевтическими преждевременными родами. Картина еще более усложняется, поскольку многие исследования сообщают о своих результатах по массе тела при рождении, а не по беременности. Однако было подсчитано, что частота преждевременных родов колеблется от 5% до 10% всех родов в развитых странах, и что спонтанные преждевременные роды при неосложненной одноплодной беременности составляют от одной трети до половины всех преждевременных родов.2 ,3 В 1997 г. в Англии и Уэльсе 50,3% всех неонатальных смертей были связаны с недоношенностью.4 Затраты на неонатальную интенсивную терапию в краткосрочной перспективе и ресурсы, необходимые для поддержки детей с длительной заболеваемостью в результате преждевременных родов, составляют значительный.

Физиология и молекулярная биология, лежащие в основе преждевременных родов, сложны и еще не полностью изучены. Полное обсуждение вовлеченных процессов выходит за рамки этой статьи, но рассматривается в недавней обзорной статье.5 Причины также разнообразны и многофакторны. фигура 1 1 обобщены некоторые факторы, которые могут способствовать преждевременным родам. В этой статье основное внимание будет уделено прогнозированию, профилактике и лечению преждевременных родов, а также обсуждению способов, с помощью которых антенатальные вмешательства могут оптимизировать исход для плода.

Прогноз

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОГО РИСКА

Преждевременные роды чаще встречаются у курильщиков, подростков, наркоманов, женщин с бактериальным вагинозом, многоплодной беременностью и женщин, у которых ранее были преждевременные роды.Некоторые из этих наблюдений предполагают, что инфекция шейки матки низкой степени может способствовать преждевременным родам. Понимание эпидемиологии может помочь в разработке программ укрепления здоровья и направить исследования в области этиологии и лечения. На основе этих эпидемиологических наблюдений было разработано несколько систем оценки клинического риска для прогнозирования преждевременных родов.6 Системы оценки риска часто делают акцент на акушерском анамнезе женщины в прошлом и поэтому не помогают в прогнозировании преждевременных родов у первородящих женщин.Также было обнаружено, что системы подсчета очков работают хуже, если они применяются к популяции, отличной от той, из которой они были получены. Хотя были предложены различные системы оценки риска, они имеют низкую положительную прогностическую ценность7 и, следовательно, имеют ограниченное значение для выявления женщин со значительным риском преждевременных родов.

ДЛИНА ШЕЙКИ

Перед началом родов шейка матки укорачивается и размягчается. Для обнаружения этих изменений были опробованы различные методы, такие как ручное вагинальное исследование, трансабдоминальное УЗИ и трансвагинальное УЗИ.Из этих методов трансвагинальное сканирование, по-видимому, имеет самую высокую чувствительность, тогда как трансабдоминальное сканирование не дает прогноза. Тем не менее, нет четкого определения того, при какой беременности следует проводить тест или какая длина является дискриминационной.8 Хотя цифровая оценка шейки матки имеет плохую прогностическую ценность при одноплодной беременности,9 ,10 кажется более полезным при многоплодной беременности.11 ,12

ФИБРОНЕКТИН

Фетальный фибронектин представляет собой гликопротеин внеклеточного матрикса, продуцируемый клетками хориона.В норме он присутствует в вагинальных выделениях до 22 недель, а затем исчезает из шеечно-влагалищных выделений только для того, чтобы снова появиться перед началом родов в срок. Если клейкая поверхность фибронектина между хорионом и децидуальной оболочкой повреждена механическими факторами или инфекцией, фибронектин может снова появиться в вагинальном секрете раньше, и поэтому его обнаружение было предложено в качестве предиктора преждевременных родов.13 Однако низкая положительная прогностическая ценность ограничивает его использование в качестве скринингового теста (положительная прогностическая ценность родов в течение 14 дней составляет 36%).Его ценность может заключаться в высокой отрицательной прогностической ценности и предотвращении избыточного лечения (отрицательная прогностическая ценность родов в течение 14 дней составляет 97%).14

ЭСТРИОЛ СЛЮНЫ

По мере приближения родов уровни прогестерона и эстрадиола в плазме меняются. Хотя измерение уровня этих гормонов в сыворотке крови не позволяет предсказать начало преждевременных родов,15 есть свидетельства того, что измерение эстриола в слюне может быть таким.16 Это в настоящее время изучается в исследовании PREMET.В этом исследовании сравнивают фибронектин плода, бактериальный вагиноз, интерлейкин (IL)-6, IL-8 и эстриол в слюне в качестве прогностических тестов для преждевременных родов. Он также направлен на проверку гипотезы о том, что метронидазол полезен для женщин, выявленных таким образом.

ДОМАШНИЙ МОНИТОРИНГ АКТИВНОСТИ МАТКИ

Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование показало снижение риска преждевременных родов при использовании домашнего устройства для мониторинга активности матки17, но трудно установить, было ли это связано с гаджетом или повышенным вниманием к активности матки.В другом многоцентровом исследовании, в котором активное устройство сравнивали с имитационным устройством, между двумя группами не было различий.18

ОБРАЗОВАНИЕ

Метаанализ рандомизированных исследований, направленных на повышение осведомленности женщин о преждевременных родах, не показал различий в исходах в отношении срока беременности на момент родов, но показал увеличение частоты ложноположительных диагнозов преждевременных родов. 19

Профилактика

У населения в целом различные социальные факторы, такие как бедность и курение, связаны с преждевременными родами (рис. 1).Разработка программ укрепления здоровья для снижения распространенности неблагоприятного образа жизни и занятий спортом в определенных группах населения может привести к снижению частоты преждевременных родов. Достижение таких изменений происходит медленно и трудно, а внедрение таких программ имело лишь ограниченный успех5.

Вмешательства по предотвращению преждевременных родов можно разделить на те, которые направлены на предотвращение раскрытия шейки матки (цервикальный серкляж), и те, которые направлены на предотвращение инициации сократимости миометрия (в основном выявление и лечение бессимптомной инфекции).

НАШЕЙНЫЙ ШЕРКЛЯЖ

Считается, что часть преждевременных родов связана с несостоятельностью шейки матки. Эти случаи обычно характеризуются немым раскрытием шейки матки со спонтанным разрывом плодных оболочек или без него в конце второго триместра при отсутствии маточных сокращений. У некоторых женщин наблюдается выпячивание плодных оболочек через шейку матки, опять же при отсутствии схваток. Часто в анамнезе имеются хирургические вмешательства на шейке матки, такие как конусная биопсия или большая петлевая эксцизия зоны трансформации (LLETZ) по поводу дискариоза шейки матки.Диагноз недостаточности шейки матки часто ставится ретроспективно на основании анамнеза, после позднего выкидыша или чрезвычайно преждевременных родов. Диагноз может быть подтвержден измерением сопротивления шейки матки расширению вне беременности. При последующих беременностях наложение шва на шейку матки на ранних сроках может помочь сохранить состоятельность шейки матки и, следовательно, предотвратить преждевременные роды. Многоцентровое исследование серкляжа шейки матки, проведенное Медицинским исследовательским советом/Королевским колледжем акушеров и гинекологов, опубликованное в 1993 году, показало умеренное, но статистически значимое снижение частоты родов до 33 недель с 17% до 13% (отношение шансов 0.72; 95% доверительный интервал от 0,53 до 0,97) после серкляжа шейки матки. В группе, в которой был выполнен серкляж, увеличилась частота экстренного кесарева сечения в нижнем сегменте (9,2% по сравнению с 7,5%) и увеличилась частота послеродовой лихорадки (6% по сравнению с 3%). В исследование были включены только женщины, которые, по мнению акушеров, находились в группе высокого риска. Авторы пришли к выводу, что «использование цервикального серкляжа следует рассматривать, когда существует высокая вероятность пользы, например. для женщин с тремя или более выкидышами во втором триместре или преждевременными родами».21

ВЫЯВЛЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ БЕССИМПТОМНОЙ ИНФЕКЦИИ

Имеются убедительные доказательства того, что инфекция является причиной преждевременных родов.22 Это может быть опосредовано воспалительной реакцией и высвобождением цитокинов. Лечение инфекции при преждевременных родах у женщины аналогично закрытию двери конюшни после того, как лошадь убежала. Были выявлены два состояния, при которых выявление и лечение бессимптомной или субклинической инфекции может предотвратить преждевременные роды. Это бактериальный вагиноз и бессимптомная бактериурия.

Имеются данные о том, что бактериальный вагиноз предрасполагает женщин к преждевременным родам.23-26 Этих женщин необходимо выявлять и лечить, пока они бессимптомны и до наступления преждевременных родов. Хотя лечение антибиотиками, по-видимому, не приносит пользы женщинам с низким риском преждевременных родов, наблюдается статистически значимое снижение частоты преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек и рождения детей с низкой массой тела при рождении у женщин с высоким риском преждевременных родов, получающих лечения.27 Ни в одном из испытаний не сообщалось о благополучии новорожденных или о долгосрочном педиатрическом наблюдении.Таким образом, нет доказательств в поддержку рутинной программы скрининга всех женщин на бактериальный вагиноз, но есть доказательства того, что программа, нацеленная на женщин с высоким риском, может быть полезной.

Около 10% беременных имеют бессимптомную бактериурию. Эти женщины подвержены риску развития симптоматической инфекции мочевыводящих путей во время беременности и преждевременных родов. Скрининг всех беременных женщин на бессимптомную бактериурию и лечение тех, у кого положительный результат скрининга, был предложен в качестве вмешательства для предотвращения таких осложнений.Хотя все еще остаются вопросы о наиболее подходящем времени для скрининга и оптимальной продолжительности лечения, метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований показывает, что это эффективное вмешательство, которое приводит к снижению частоты преждевременных родов.28

Нимесулид и атозибан, которые более подробно обсуждаются ниже, также могут играть роль в предотвращении преждевременных родов за счет поддержания покоя матки.

Лечение

Нужно ли лечить? Как и в случае с любой другой беременной женщиной, акушер всегда должен сопоставлять риски преждевременных родов для матери и плода и риски, связанные с попытками пролонгировать беременность.Интересно, что в некоторых испытаниях не было показано положительного эффекта в отношении неонатальной заболеваемости и смертности, несмотря на пролонгирование беременности. Имеются также данные, свидетельствующие о связи между материнской инфекцией и церебральным параличом, возможно опосредованным цитокиновым повреждением мозга плода.29 Необходимы дальнейшие исследования, направленные на определение наилучшей стратегии ведения в случае недоношенности плода и риска инфицирования матери. , так как может случиться так, что быстрые роды лучше, несмотря на срок беременности.

При обсуждении профилактики преждевременных родов учитывались факторы шейки матки и миометрия. Те же факторы можно учитывать при обсуждении лечения.

СРОЧНЫЙ ШЕРКЛЯЖ ШЕЙКИ МАТКИ

Расширение шейки матки обычно является результатом сокращений матки. У некоторых женщин шейка матки расширяется при отсутствии маточных сокращений, и считается, что у этих женщин несостоятельность шейки матки. Такие женщины могут обращаться с относительно небольшими симптомами, но при вагинальном осмотре видно выпячивание плодных оболочек через частично расширенную шейку матки.В таких обстоятельствах экстренный серкляж шейки матки является вариантом лечения. Процедура не подходит для женщин, которые активно сокращаются, так как шов может разорвать шейку матки при ее раскрытии, а также не подходит при разрыве плодных оболочек, поскольку вагинальная хирургия может способствовать восходящей инфекции. Недавний обзор 23 случаев экстренного серкляжа шейки матки, проведенных в третичном специализированном центре, показал, что средняя продолжительность пролонгации беременности составила 17 дней30. Средняя продолжительность беременности на момент наложения швов была 23.2 недели. Примерно на этом сроке беременности продление беременности на 17 дней не только дает время для введения стероидов, но и может иметь значение между родами при нежизнеспособной беременности и родами при беременности, когда возможно выживание.

ЛЕЧЕНИЕ СОКРАТИМОСТИ МИОМЕТРИА

Концентрация кальция в клетках миометрия определяет степень сократимости. Уровни внутриклеточного кальция и поток кальция регулируются множеством механизмов. Уровни внутриклеточного кальция могут повышаться либо потому, что кальций входит в клетку извне через потенциалзависимые кальциевые каналы, либо потому, что он высвобождается из саркоплазматического ретикулума.Несмотря на центральную роль кальциевых каналов, нет никаких доказательств того, что их количество или их функция меняются по мере приближения родов. Токолитики оказывают свое действие за счет снижения уровня внутриклеточного кальция.

БЛОКИРОВКИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

В клетках миометрия есть два типа кальциевых каналов: L-тип и Т-тип. Нифедипин связывается внутри миометриальных потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, заставляя их оставаться закрытыми, и, следовательно, ингибирует сократительную способность.31 Однако эти каналы L-типа присутствуют в других типах гладкомышечных клеток, таких как гладкие мышцы сосудов. Кальциевые каналы Т-типа свойственны миометрию. Препарат мибефрадил представляет собой специфический блокатор кальциевых каналов Т-типа и, следовательно, обладает потенциалом специфического ингибирования миометрия без побочных эффектов на гладкую мускулатуру сосудов.

Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали блокатор кальциевых каналов нифедипин с бета-агонистом ритодрином, показало, что нифедипин вызывал меньше побочных эффектов у матери.У женщин с интактными плодными оболочками наблюдалось значительное снижение частоты родов в течение 24 часов, 48 часов, одной недели и двух недель. У женщин с интактными плодными оболочками средняя задержка от рандомизации до родов составила 39,2 дня в группе нифедипина и 22,1 дня в группе ритодрина (p = 0,003)32.

ИНГИБИТОРЫ ПРОСТАГЛАНДИНА

Простагландины непосредственно стимулируют открытие кальциевых каналов на клеточной мембране миометрия и обеспечение притока внеклеточного кальция. Они производятся из арахидоновой кислоты циклооксигеназами (ЦОГ).Продукция простагландинов стимулируется цитокинами, такими как IL-1α, IL-1β и фактор некроза опухоли α. В частности, при преждевременных родах они могут быть вызваны инфекционным процессом.33 34 Они, в свою очередь, стимулируют продукцию IL-6 и, следовательно, продукцию простагландинов. Помимо воздействия на кальций, давно известно, что простагландины вызывают созревание шейки матки. IL-8 участвует в опосредованном нейтрофилами созревании шейки матки, и на его продукцию могут влиять стероидные гормоны.35 IL-6 может также оказывать прямое влияние на образование и катаболизм коллагена, действуя паракринным образом на шейку матки, вызывая созревание.

Продукция ЦОГ I относительно постоянна на протяжении всей беременности, в то время как продукция ЦОГ II увеличивается к сроку и очень высока в родах. ЦОГ II преобладает в оболочках плода и миометрии.36 ЦОГ I чаще встречается в сердечно-сосудистой ткани плода. Этот фермент обычно стимулируется инфекцией и цитокинами.

Индометацин является мощным ингибитором ЦОГ и поэтому может использоваться для лечения преждевременных родов. Однако он ингибирует как ЦОГ I, так и ЦОГ II и, следовательно, представляет сердечно-сосудистый риск для плода и новорожденного.37 Испытания индометацина по сравнению с ритодрином показывают, что оба препарата одинаково эффективны в отсрочке родов.38 ,39 Индометацин вызывает меньше побочных эффектов у матери, но у 11% участников исследования было отмечено маловодие. Повышенная частота внутрижелудочковых кровоизлияний и некротизирующего энтероколита была обнаружена в связи с антенатальным применением индометацина.40 Также есть опасения относительно влияния индометацина на артериальный проток и отдельные сообщения о преждевременном закрытии.Тем не менее, допплеровские исследования артериального протока показывают, что на ранних сроках гестации эффект меньше, 41 и до 30 недель гестации какое-либо влияние на артериальный проток вряд ли будет иметь клиническое значение. К счастью, это срок беременности, при котором токолитическое лечение, скорее всего, будет полезным.

Сулиндак, другой ингибитор ЦОГ, может оказывать такое же положительное действие, как и индометацин, в отношении ингибирования активности матки, но может иметь меньше неблагоприятных эффектов на плод, поскольку он не так легко проникает через плаценту и не связан с изменениями объема амниотической жидкости или скорости потока в протоках.42 Он ингибирует обе формы ЦОГ и, следовательно, не свободен от эффектов на плод. Сулиндак представляет собой пролекарство, которое превращается в активную форму в печени. Это более медленный процесс у плода, чем у матери, поэтому концентрации активного препарата у плода ниже, чем у матери.

Нимесулид является специфическим ингибитором ЦОГ II и, следовательно, может быть эффективным токолитиком, не оказывающим неблагоприятного воздействия на проток плода, но вызывающим олигогидрамнион.43 Этот препарат также непосредственно ингибирует кальциевые каналы Т-типа и L-типа.В настоящее время он исследуется как профилактический токолитик, то есть препарат, который будет эффективен для предотвращения преждевременных родов, и в настоящее время доступен только в контексте клинических испытаний.

АНТАГОНИСТЫ ОКСИТОЦИНА

Системы вторичных мессенджеров регулируются гормонами, такими как окситоцин, и нейротрансмиттерами. Эти системы вторичных мессенджеров изменяют активность ионных каналов. Один из таких ферментов, фосфолипаза С, гидролизует фосфатидилинозитол, который высвобождает кальций из саркоплазматического ретикулума и вызывает высвобождение арахидоновой кислоты, обязательного предшественника простагландинов.

Было обнаружено, что при преждевременных родах окситоцин стимулирует гладкую мускулатуру матки за счет увеличения внутриклеточного потока кальция из саркоплазматического ретикулума,44 путем ингибирования его обратного захвата,45 и через опосредованные рецепторами кальциевые каналы L-типа.46 Атозибан является специфическим антагонистом окситоцина, который конкурентно ингибирует связывание окситоцина со своими рецепторами. В предварительных исследованиях сообщалось об успешном токолизе.47 Ожидаются результаты рандомизированных контролируемых клинических испытаний этих агентов.Атозибан не является полностью специфичным в своем связывании и может также связываться с рецепторами аргинина и вазопрессина. В настоящее время разрабатываются альтернативные более специфические антагонисты окситоцина.

ОКСИД АЗОТА (NO) ДОНОРЫ

NO является высокоактивным свободным радикалом, оказывающим сильное ингибирующее действие на сокращение гладкой мускулатуры. Он синтезируется из L-аргинина синтетазой оксида азота. Исследования на животных показали, что активность синтетазы оксида азота и, следовательно, синтез NO в миометрии снижается с началом родов.Роль NO в поддержании беременности и инициации родов остается спекулятивной. У крыс ингибирование NO приводит к повышению тонуса миометрия; у человека это приводит к увеличению частоты сокращений, но не тона. Существует высокая экспрессия эндотелиальной синтетазы оксида азота в доношенном и недоношенном миометрии родов.

Доноры NO, такие как тринитрат глицерина, активируют цГМФ, который способствует поглощению внутриклеточного кальция саркоплазматическим ретикулумом. Таким образом, тринитрат глицерина действует как релаксант миометрия.48 По сравнению с гладкой мускулатурой сосудов миометрий относительно нечувствителен к тринитрату глицерина. Он также способствует созреванию шейки матки и поэтому не является идеальным токолитиком.49

МАГНИЙ

Сульфат магния используется в качестве токолитического агента, поскольку он препятствует открытию потенциалзависимых кальциевых каналов в ответ на потенциалы действия. Однако в качестве поддерживающего лечения магний, по-видимому, не имеет никаких преимуществ перед другими методами лечения, с которыми его сравнивали,50 а проблемы, связанные с токсичностью магния, ограничивают его использование.

ПРОГЕСТЕРОН

Прогестерон, присутствующий в высоких концентрациях во время беременности, увеличивает выработку цАМФ. цАМФ и цГМФ поддерживают покой матки, способствуя поглощению внутриклеточного кальция саркоплазматическим ретикулумом и тем самым снижая концентрацию внутриклеточного кальция и снижая сократительную способность.51 Они также снижают количество фосфорилированного миозина и способствуют расслаблению миометрия. Таким образом, прогестерон оказывает релаксирующее действие на матку [52] и используется для лечения преждевременных родов.К сожалению, было показано, что экзогенный прогестерон не оказывает клинически значимого токолитического эффекта у людей, хотя на некоторых животных моделях он имеет место.

β-АГОНИСТЫ

β-агонисты действуют по тому же механизму, что и прогестерон, увеличивая выработку цАМФ и способствуя поглощению внутриклеточного кальция саркоплазматическим ретикулумом. Однако при непрерывной стимуляции происходит подавление этого механизма, что приводит к тахифилаксии. β-агонисты, по-видимому, не являются полезными в качестве профилактических средств для предотвращения преждевременных родов.54 Было показано, что они отсрочивают роды на 24–48 часов, но без значительного снижения частоты преждевременных родов, перинатальной заболеваемости или смертности.55 56 Их использование связано с высокой частотой побочных эффектов у матери, которые иногда могут угрожать жизни. женщину в более подходящий центр для родов.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ

Средства, открывающие калиевые каналы, такие как левкромакалим, действуют путем гиперполяризации гладкомышечных клеток и, следовательно, являются мощными релаксантами гладкой мускулатуры.58 Имеются данные о том, что свойства калиевых каналов в миометрии беременных женщин значительно изменяются с началом родов, что позволяет предположить, что они играют важную роль в регуляции возбудимости матки. В гладких мышцах имеется большое количество различных типов калиевых каналов с различными механизмами переключения. Это дает возможность разработать открыватель калиевых каналов, который действует специфически на миометрий, а не на какие-либо другие гладкие мышцы.59

Щелевые соединения представляют собой трансмембранные белки (коннексины). Они обеспечивают путь низкого сопротивления между клетками миометрия, по которому могут распространяться потенциалы действия. Непосредственно перед родами наблюдается выраженное увеличение плотности и размера щелевых контактов.60 Это может быть связано с влиянием эстрогенов. Простагландины усиливают образование щелевых контактов миометрия. Понимание факторов, которые изменяют количество или свойства щелевых контактов, может открыть возможности для лечения.

Роль простагландинов в созревании шейки уже упоминалась. Коллаген является основной структурной молекулой внеклеточного матрикса шейки матки. Его синтез и метаболизм изменяются во время беременности. Металлопротеиназы (коллагеназы, желатиназы и стромелизины) разрушают внеклеточный матрикс. Коллагеназная активность и уровни тканевого ингибитора металлопротеиназ изменяются при доношенных и преждевременных родах.61 Тестирование активности этих ферментов или ингибирование их действия может быть изучено в будущем.

Таким образом, можно видеть, что в поддержании покоя матки и в инициации сократительной способности матки задействовано несколько механизмов. Многие из этих механизмов также участвуют в сократительной способности других типов гладкой мускулатуры. Хотя взаимодействие различных модуляторных факторов представляет различные терапевтические возможности, может быть трудно найти маточно-специфическое лечение, а побочные эффекты токолитической терапии являются обычным явлением.

Оптимизация исхода

Из вышеизложенного видно, что идеального токолитика в настоящее время не существует, и, к сожалению, преждевременные роды у некоторых женщин неизбежны.Поэтому важно, чтобы использовались вмешательства, которые, как было доказано, оптимизируют результат.

СТЕРОИДЫ

Применение стероидов у женщин, у которых ожидаются преждевременные роды, широко изучалось (18 испытаний, 3700 детей). Доказательства в пользу их использования в настоящее время кажутся неопровержимыми, поскольку они снижают частоту респираторного дистресс-синдрома, неонатальной смертности и внутрижелудочковых кровоизлияний.62 Они также, по-видимому, действуют синергетически с постнатальной терапией сурфактантом.63 Вопрос о том, достаточно ли одного курса или следует повторять прием стероидов с недельными интервалами, в настоящее время является предметом многоцентрового исследования (TEAMS).

ТИРОТРОФИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОН

Как трийодтиронин, так и тироксин могут стимулировать скорость включения предшественника в основные компоненты поверхностно-активных липидов в культурах органов эмбриона крысы, кролика и легких человека. Трийодтиронин также увеличивает синтез предсердного натрийуретического пептида (основного медиатора перинатального сдвига легочной жидкости и транспорта ионов) альвеолярными клетками II типа.Поэтому постулируется, что гормоны щитовидной железы могут стимулировать созревание легких плода. Однако они не сразу попадают в кровообращение плода из-за метаболизма в плаценте и мембранах, и, следовательно, альтернативным подходом к повышению уровня у плода является внутривенное введение тиреотропин-высвобождающего гормона матери. Мета-анализ более ранних исследований показал снижение тяжелой дыхательной недостаточности, но никакой разницы в смертности. Были предприняты дальнейшие испытания, но они были остановлены после публикации дополнительной работы, которая, будучи включенной в метаанализ, показала, что какая-либо клиническая польза от тиреотропин-высвобождающего гормона маловероятна, а если бы она существовала, то была бы слишком малой, чтобы иметь клиническое значение.64 ,65 Поскольку для демонстрации такой небольшой разницы в исходе потребовалось бы очень большое количество женщин, дальнейшие клинические испытания были невозможны.

ФЕНОБАРБИТОЛ, ВИТАМИН К ДЛЯ ДОРОГА

Ранние испытания обоих этих препаратов показали эффективность в предотвращении перивентрикулярного кровоизлияния. Однако методология в первых испытаниях не была надежной, и более поздние испытания не показали никакой разницы.66 67 К сожалению, в одном из более поздних исследований с надежными процедурами рандомизации фенобарбитал и витамин К тестировались в качестве сопутствующего лечения.68 Никакой разницы в результатах не было обнаружено, но было невозможно разделить эффекты двух препаратов.

АНТИБИОТИКИ

Инфекция может быть причиной преждевременных родов. Поэтому кажется логичным предположить, что антибиотики могут играть определенную роль в лечении преждевременных родов. Метаанализ восьми испытаний по применению антибиотиков у женщин с интактными плодными оболочками при угрозе преждевременных родов показал, что лечение антибиотиками, по-видимому, не снижает частоту преждевременных родов и не продлевает беременность.Не было обнаружено различий в частоте респираторного дистресс-синдрома или неонатального сепсиса. Выявлено снижение уровня материнской инфекции и некротизирующего энтероколита.69

У женщин с преждевременным излитием плодных оболочек лечение антибиотиками приводило к значительному пролонгированию беременности и снижению частоты хориоамнионита и неонатальной инфекции, но не было различий в перинатальной смертности или некротизирующем энтероколите.70

В настоящее время проводится большое многоцентровое исследование, которое должно окончательно ответить на этот вопрос (ORACLE).

СПОСОБ РОДОВ

Было проведено всего пять испытаний способа родоразрешения при преждевременных родах с участием 104 женщин. Поэтому невозможно сделать какие-либо выводы из этих исследований, особенно когда анализ подгрупп проводится для разного гестационного возраста или разного предлежания плода.71

Маточный спазмолитик – обзор

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

НПВП используются в перинатальном периоде в качестве токолитических средств, способствуют закрытию ОАП и уменьшают полиурию у пациентов с врожденными тубулопатиями с потерей солей.Кроме того, НПВП часто используются у детей из-за их жаропонижающей активности, а также анальгетиков и противовоспалительных свойств. 27

Нефротоксические эффекты НПВП связаны с механизмом их действия. За счет блокады синтеза простагландинов с ингибированием ферментов циклооксигеназы (ЦОГ) эти препараты могут вызывать повреждение почек, что может привести к ОПН с олигурией или без нее, хронической почечной недостаточности, выраженной протеинурии, изменениям жидкостного обмена и гиперкалиемии.Более того, интерстициальный нефрит, вызванный иммунологической реакцией, также может быть причиной НПВП-ассоциированной ОРЛ у детей (даже если это происходит относительно редко). 27

Хотя риск развития ОРЛ у здоровых молодых пациентов невелик, абсолютное число детей, у которых может развиться ОРЛ, велико из-за широкого применения препаратов. Индометацин в течение многих лет используется в качестве токолитического средства для предотвращения сокращений матки и лечения многоводия. Однако его использование было связано с различными побочными эффектами плода, включая сужение артериального протока, почечную дисфункцию и маловодие. 27 Описано несколько случаев тяжелой и иногда необратимой почечной недостаточности у новорожденных, подвергшихся воздействию индометацина, неселективного ингибитора ЦОГ, во время внутриутробного развития.

Butler-O’Hara and D’Angio (2002) ретроспективно обследовали всех новорожденных, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных в течение 5-летнего периода, и выявили 37 недоношенных новорожденных, матери которых получали индометацин для лечения токолиза, и 37 из контрольной группы. Антенатальное введение индометацина приводило к выраженной длительной почечной недостаточности с тесной корреляцией между пиковым уровнем креатинина и продолжительностью подъема.Кроме того, в различных отчетах о случаях сообщалось о побочных эффектах со стороны почек (включая фатальную анурию), связанных с воздействием индометацина на внутриутробное развитие. Другие НПВП назначались матерям во время беременности, и наблюдалось аналогичное влияние на функцию почек. Недавно было высказано предположение, что назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 не приводит к перинатальной почечной недостаточности. Вместо этого данные недавних исследований показали транзиторную тяжелую олигурию и даже постоянную почечную недостаточность после воздействия нимесулида в период внутриутробного развития.

В течение многих лет индометацин был препаратом выбора для лечения и профилактики ОАП у недоношенных новорожденных. Среди его побочных эффектов часто сообщалось о преходящих или постоянных изменениях почечной функции. Уменьшение объема мочи и клубочкового фильтрата обычно обратимо в течение 48 часов после прекращения терапии, тогда как олигурия может сохраняться в течение 2 недель. Стратегии минимизации почечных побочных эффектов индометацина (например, его сочетание с фуросемидом или низкими дозами дофамина, или использование низких доз в течение длительного времени) не увенчались успехом.Во всех случаях индометацин, по-видимому, не оказывает серьезных долгосрочных почечных эффектов. Было показано, что функция почек восстанавливается уже через 1 месяц после острой почечной недостаточности.

Было показано, что ибупрофен успешно закрывает артериальный проток у животных и новорожденных, не влияя на почечную гемодинамику. Проспективное рандомизированное исследование эффективности и побочных эффектов ибупрофена и индометацина при лечении ОАП выявило заметное влияние индометацина на уровень креатинина в сыворотке крови.В другом рандомизированном исследовании с участием 5 отделений интенсивной терапии в Бельгии авторы 74 подтвердили, что ибупрофен значительно реже вызывает олигурию и повышает уровень креатинина в сыворотке. Это наблюдали и другие авторы после внутривенного и перорального введения.

О почечной недостаточности сообщалось как о редком явлении у детей, получавших НПВП, и обычно она обратима после прекращения приема препарата. Однако, несмотря на известный механизм потенциального основного неблагоприятного воздействия на почки, НПВП часто используются в качестве жаропонижающих средств даже в ситуациях, предрасполагающих к ОРЛ (например, у детей с истощением организма, диареей и/или рвотой).

Ряд отчетов, в основном отчеты о клинических случаях, связывают использование ибупрофена и других НПВП с почечными осложнениями (такими как неолигурическая почечная недостаточность или интерстициальный нефрит, подтвержденный биопсией почки) у детей. В рандомизированном исследовании с участием 83 915 детей, из которых 55 785 лечились ибупрофеном от лихорадки, почечной недостаточности не наблюдалось. 75

Однако следует соблюдать осторожность при назначении НПВП в сочетании с другими потенциально нефротоксическими препаратами или при назначении детям с ранее существовавшими заболеваниями почек и/или ситуациями, предрасполагающими к ОРЛ.К таким ситуациям относятся диарея и/или рвота, дети с муковисцидозом, получающие АМГ и одновременно принимающие ибупрофен. Первоначально предполагалось, что ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб, будут менее нефротоксичны, чем обычные НПВП, но это не подтвердилось.

Кардиологическая мнемоника | Узнай сердце

Хотя лучший способ изучения кардиологии — это опыт и повторение, бывают случаи, когда заучивание является лучшим начальным подходом.Приведенные ниже мнемоники наиболее часто используются в кардиологии для запоминания ключевых моментов.

Причины мерцательной аритмии:

ПИРАТЫ

P эмболия легочных артерий, легочная болезнь, послеоперационная
I идиопатическая идиопатическая болезнь сердца («одинокая мерцательная аритмия»)
R гематическая болезнь клапанов (митральный стеноз или регургитация)
90,004 A 90,004 алкогольная анемия праздник сердца»), возраст, вегетативный тонус (вагусная фибрилляция предсердий)
T заболевание щитовидной железы (гипертиреоз)
E повышенное артериальное давление (гипертония), поражение электрическим током
S апноэ, сепсис, хирургическое вмешательство

Выводы при острой ишемии конечностей:

The 5 P’s

P ain
P allor
P бесшумность
P анализ
P аестезия

Агенты, блокирующие атриовентрикулярный узел (АВ-узел):

ABCD

A денозин, амиодарон
B эта-блокаторы
C блокаторы кальциевых каналов
D игоксин

Посты прослушивания аускультации сердца:

A ll P hysicians T ake M oney

От правого верхнего края грудины до левого верхнего края грудины, до левого нижнего края грудины, до верхушки сердца.

A пост прослушивания ортального клапана
P пост прослушивания ульмонического клапана
T пост прослушивания рикуспидального клапана
M пост прослушивания итрального клапана

Кардиоселективные бета-блокаторы:

B эта-блокаторы A cting E исключительно A t M yocardium

B этаксолол
A тенолол
E смолол
A цебутолол
M этопролол

Побочные эффекты ингибиторов АПФ:

КАПТОПРИЛ

C OUTH

7 A NGIOEDEMA
P Отлитый отличитель T ASTE
T ASTE Изменения
O RTHOSTATIC HYPOTING
P Regnancy Противопоказание / Падение давления (Гипотензия)
R Enal Отказ / RASH
I ингибирование ндометацина
L эйкопения (редко)

Противопоказания к ингибиторам АПФ:

ПАРК

P регантность
A аллергия/ A ангионевротический отек
R стеноз анальной артерии/ R энтеральная недостаточность
K – гиперкалиемия5)

ЭКГ Причины подъема сегмента ST:

ПОДЪЕМ

E Lectrolyte Аномалии E Lectrolyte L EFT Bundle Bliving Block
A Neurysm левого желудочка
V Ecolricular Hypertrofhy
A RrHTHMIA заболевания (синдром Брюгада, желудочковая тахикардия)
T Akotsubo / T Reatment (ятрогенный перикардит)
I травмы (инфаркт миокарда или ушиб сердца)
O сборн-волны (гипотермия или гипокальциемия)
N на-атеросклеротические (вазоспазм или стенокардия Принцметала)

Лечение острых коронарных синдромов:

MONA B

M орфин
O оксиген
N итраты
A спирин
B эта-адреноблокаторы

Цианотический врожденный порок сердца (шунты справа налево):

The 5 T’s

T артериальный ринкус
T ранпозиция магистральных артерий
T атрезия рикуспида
T этрада Фалло
T аномальный возврат легких

Тетрада Фалло:

ДОКАЗАТЕЛЬСТВО

P стеноз легочной артерии
R гипертрофия легких
O восходящая аорта
V дефект межжелудочковой перегородки

Причины вторичной гипертензии:

ABCDEF

A пноэ (обструктивное апноэ во сне), акромегалия, точность (неправильное измерение)
B иррит-контроль, больная почка
C искривление аорты, синдром Кушинга, синдром Конна, катехоламины
назальные деконгестанты, эстрогены)
E эндокринные нарушения, эритропоэтин
F ибромускулярная дисплазия

Побочные эффекты амиодарона + токсичность:

СУКА

B Radycardia / B Radycardia / B LUE MAN
I Nterstitial Embeles I Nterstitial Hyroid
T Hyroid (Hyper and Hypo)
C Orneal (Cearable) / C Уникальная (кожа)
H Epatic / H гипотензия при внутривенном введении (из-за растворителей)

Лечение желудочковой тахикардии:

LAMB

L идокаин
A миодарон
M экзилетин/ M магний (при полиморфной ЖТ или желудочковой тахикардии)
B эта-блокаторы/ Bang 9

Причины повышенного давления в яремных венах:

PQRST

P Эрикардиальный выпот (вызывающий тампонаду сердца и «симптом Куссмала»)
Q Количество – объемная перегрузка вследствие застойной сердечной недостаточности
R Легкая сердечная недостаточность
S Обструкция верхней полой вены рикуспидальная регургитация (зубцы V)/ T стеноз рикуспидального клапана

Осложнения инфаркта миокарда:

CRAP

C Ardiogenic Shock / C Ardiogenic Shock / C Ошибка сердца / C VA (из тромба LV)
R V Infarct / R Уверенность левого желудочка (вызывая сердечный тампонад)
A Милая митральная регургитация, A острый дефект межжелудочковой перегородки, A невризма, A аритмия
P эрикардит (от инфаркта или болезни Дресслера)

Механизмы индуцированных тромбином сокращений миометрия: потенциальные мишени прогестерона

Abstract

Внутриматочное кровотечение во время беременности является основным фактором риска преждевременных родов.Тромбин, наиболее распространенный фактор свертывания крови, связан с сокращением миометрия матки. Здесь мы исследовали молекулярный механизм и сигнализацию вызванного тромбином сокращения миометрия. Во-первых, гистологические исследования отслойки плаценты как репрезентативного внутриматочного кровотечения показали, что тромбин экспрессируется в пределах инфильтративного кровоизлияния и что рецептор тромбина (протеазно-активируемый рецептор 1, PAR1) в высокой степени экспрессируется в клетках миометрия, окружающих кровоизлияние.Обработка клеток миометрия человека тромбином приводила к усилению сокращения через PAR1. Затем индуцированная тромбином передача сигналов к миозину была опосредована активацией киназы легкой цепи миозина и Rho-индуцированным фосфорилированием легкой цепи-2 миозина. Кроме того, тромбин увеличивал синтез мРНК простагландин-эндопероксидазы-2 PTGS2 или COX2 и простагландинов E2 и F2α в клетках миометрия человека. Тромбин значительно увеличивал уровень мРНК интерлейкина-1β, тогда как он снижал экспрессию рецепторов простагландинов EP3 и F2α.Прогестерон частично блокировал индуцированные тромбином сокращения миометрия, что сопровождалось подавлением индуцированного тромбином повышения экспрессии мРНК PTGS2 и IL1B , а также подавлением экспрессии PAR1. В совокупности тромбин вызывает сокращения миометрия двумя механизмами, включая прямую активацию миозина и косвенное увеличение синтеза простагландинов. Полученные результаты свидетельствуют о терапевтическом потенциале прогестерона при преждевременных родах, осложненных внутриматочным кровотечением.

Образец цитирования: Nishimura F, Mogami H, Moriuchi K, Chigusa Y, Mandai M, Kondoh E (2020) Механизмы индуцированных тромбином сокращений миометрия: потенциальные мишени прогестерона. ПЛОС ОДИН 15(5): e0231944. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231944

Редактор: Tamas Zakar, John Hunter Hospital, АВСТРАЛИЯ

Получено: 31 июля 2019 г.; Принято: 4 апреля 2020 г .; Опубликовано: 4 мая 2020 г.

Авторское право: © 2020 Nishimura et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в рукописи и файлах со вспомогательной информацией, а дополнительное видео 1 загружено в Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.3240679).

Финансирование: Авторы не получали специального финансирования для этой работы.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Внутриматочное или вагинальное кровотечение является фактором риска преждевременных родов [1]. Субхориальная гематома в первом и втором триместре удваивает частоту преждевременных родов [2, 3], а децидуальное или маточное кровотечение является сильным риском преждевременного преждевременного разрыва плодных оболочек (pPROM) [4]. Кроме того, отслойка плаценты, вызывающая массивное внутриматочное кровотечение в децидуальное пространство, вызывает сильное сокращение матки [5].Само начало отслойки плаценты тесно связано с кровотечением в первом триместре [2, 3, 6].

Тромбин – сериновая протеиназа, наиболее обильно содержащаяся в крови [7]. Помимо свертывания крови, значительную роль в преждевременных родах играет тромбин [8]. У пациенток с преждевременными родами повышен уровень тромбин-антитромбинового комплекса в плазме [9] и амниотической жидкости [10] по сравнению с нормальными беременными женщинами. Риск pPROM увеличивается под действием тромбина [11]. Ранее мы показали, что активность тромбина была повышена в тканях амниона человека от женщин с преждевременными родами, а тромбин увеличивал (i) экспрессию и активность матриксных металлопротеиназ (MMPs) и (ii) синтез простагландина (PG) в первичных мезенхимальных клетках амниона [12]. ].Более того, внутриматочное введение тромбина беременным мышам вызывало преждевременные роды [12]. Другие исследования показали, что тромбин вызывает сокращения миометрия у крыс [13, 14]. Тромбин-антитромбиновый комплекс постепенно повышается при нормальной беременности, достигая максимума в 3-м периоде родов [15, 16]. Следовательно, нарушение регуляции активности тромбина может вызвать преждевременное начало родов, что приведет к преждевременным родам.

Миозин II является основным моторным белком в мышцах [17].Миозин состоит из тяжелых и легких цепей. Клеточный миозин II активируется фосфорилированием его регуляторной легкой цепи (MLC) по Ser19, что позволяет миозину II взаимодействовать с актином, собирая актомиозиновый комплекс и инициируя сокращение [17]. Две группы ферментов контролируют фосфорилирование MLC. Одна состоит из киназ, фосфорилирующих MLC (киназа MLC, MLCK, и Rho-ассоциированная протеинкиназа, ROCK), повышающих активность, а другая представляет собой фосфатазу, дефосфорилирующую MLC, ингибирующую активность [18].На протяжении всей беременности покой матки поддерживается прогестероном [19]. Прогестерон использовался для профилактики и лечения преждевременных родов, и накапливаются клинические доказательства его эффективности [20–24]. Однако влияние прогестерона на преждевременные роды, вызванные внутриматочным кровотечением, неясно.

В этом исследовании мы исследовали молекулярные механизмы индуцированного тромбином сокращения гладкой мускулатуры матки с использованием первичных гладкомышечных клеток миометрия человека. Мы также проверили гипотезу о том, что прогестерон может улучшать вызванное тромбином сокращение миометрия.

Материалы и методы

Иммунофлуоресценция беременной матки человека

Миометрий был получен из двух случаев отслойки плаценты в 1) 25 недель и 5 дней и 2) 33 недель и 4 дней с письменного информированного согласия. Гистерэктомия выполнена в связи с неконтролируемым массивным маточным кровотечением на фоне диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии (ДВС-синдром). Миометрий фиксировали в 10% формальдегиде, затем заливали в парафин. Выделение антигена проводили путем инкубации с протеиназой К (P8107S, New England Biolab, рабочая концентрация, 0.6 ЕД/мл) в течение 10 мин при 37°С. Затем срезы предварительно инкубировали с 10% нормальной козьей сывороткой (50062Z, Life Technologies) с 0,3% Triton X-100 в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем срезы тканей инкубировали с первичными антителами в PBS с 1% BSA и 0,3% Triton X-100 при 4°C в течение ночи. Используемые первичные антитела и концентрации были следующими: тромбин (фактор свертывания II, Novus Biologicals, NBP1-58268, идентификатор исследовательского ресурса (RRID): AB_11023777, 1:100) и PAR1 (N2-11, Novus Biologicals, NBP1-71770, RRID). : AB_11027203, 1:100).После этого срезы инкубировали с Alexa Fluor 488 (Goat anti-Mouse IgG, A11001, RRID: AB_2534069, Invitrogen, разведение 1:500) или 594-конъюгированными вторичными антителами (Goat anti-Rabbit IgG, A11012, Invitrogen, RRID: AB_2534079, разведение 1:500) в 10% нормальной козьей сыворотке в течение 1 ч при комнатной температуре. Предметные стекла были покрыты реагентом против выцветания Prolong Gold с DAPI (P36935, Molecular Probes). Изображения были получены с помощью конфокальной микроскопии Leica TCX-SP8.

Выделение и культивирование клеток миометрия человека

гладких клеток миометрия человека выделяли, как описано ранее [25].Вкратце, ~8 г ткани миометрия было получено от небеременных женщин в пременопаузе, перенесших гистерэктомию. Показаниями к гистерэктомии были лейомиома или эндометриоз. Для проверки сокращения клеток миометрия беременных ткани миометрия из дна матки были получены в результате редкого случая кесарева сечения по поводу беременности, осложненной раком шейки матки Ib1 стадии (S1 рис.). Ткань измельчали ​​на фрагменты и перемешивали в 60 мл минимальной эссенциальной среды Игла (MEM), содержащей 80 мг коллагеназы B (11088807001, Roche), 40 мг ДНКазы I (11284932001, Roche) и 1.5 мл 1 М HEPES на 2 ч при 37°С. Затем ткань фильтровали через сетку для удаления недиспергированных фрагментов ткани. Фильтрат центрифугировали при 1000 g в течение 10 мин для осаждения диспергированных клеток. Клетки ресуспендировали в среде DMEM/F-12, содержащей фетальную бычью сыворотку (10%, об./об.) и антимикотический раствор антибиотика (1%, об./об.). Клетки высевали при плотности 0,5–1,0 × 10 5 клеток/см 2 и инкубировали в атмосфере 20 % O 2 и 5 % CO2 при 37°C. Все эксперименты повторяли не менее трех раз.

Замедленная съемка клеток миометрия, обработанных тромбином, была следующей: клетки миометрия высевали на пластиковую чашку. На 690-189-й 90-190-й день культивирования клетки обрабатывали 4 ЕД/мл тромбина или PBS. Изображения получали каждую минуту в течение 120 минут с использованием системы визуализации живых клеток (микроскоп Olympus IX71N с камерой DP71). Изображения были объединены в один кадр, а затем с помощью Mac Preview и iMovie (Apple) был создан и загружен в Zenodo 12-секундный фильм (с ускорением ×600) (https://doi.org/10.5281/zenodo.3240679).

Все ткани были получены в соответствии с требованиями Комитета по этике Киотской университетской высшей школы и Медицинского факультета Киотского университета после получения письменного согласия пациента (G1149). Комитет по этике института специально одобрил это исследование.

Решетчатый анализ коллагена

Первичные клетки миометрия человека (21 × 10 5 клеток) суспендировали в смеси коллагена I типа: 14 мл Cellmatrix Type I-A (0,3%, Nitta Gelatin), 1.75 мл 10 × MEM (M0275, Sigma) и 1,75 мл 0,08 н. NaOH с 200 мМ HEPES. Конечная концентрация в 6-луночных планшетах составила 15×10 4 клеток на лунку. Затем смесь помещали в 6-луночные планшеты (по 2 мл на лунку) и инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Убедившись, что гель полностью затвердел, на него нанесли 2 мл питательной среды DMEM/F12. Планшеты инкубировали от 4 до 6 дней. В день экспериментов клетки в коллагеновых гелях предварительно обрабатывали следующими реагентами в течение 1 ч: 100 нМ селективного антагониста PAR1 SCH79797 (№1592 Tocris), 1 мкМ ингибитора ROCK Y-27632 (10005583, Cayman Chemical), 10 мкМ ингибитора MLCK, ML-7 (11801, Cayman Chemical), 10 мкМ индометацина (I-7378, Sigma) или 1 мкМ прогестерона. (28921–64, Накалай-теск). После предварительной обработки гели коллагена осторожно отделяли от дна лунки с помощью наконечников пластиковых пипеток, а затем добавляли 2 ЕД/мл тромбина (T7009, Sigma). Изображения были получены в указанное время (ChemiDoc, Biorad). Когда в предварительной обработке не было необходимости, после отделения гелей из лунки добавляли 2 ед/мл тромбина или 10 мкМ пептида, активирующего PAR1, TFLLR-NH 2 (1464, TOCRIS).Каждый эксперимент проводили в трех экземплярах и повторяли не менее трех раз. Площадь геля рассчитывали с помощью программного обеспечения Image J. Вкратце, внешняя часть геля была вручную прочерчена с помощью инструмента «Выделение многоугольника», а площадь была рассчитана с помощью инструмента «Измерение». Относительная площадь пикселя была показана в виде среднего значения ± стандартное отклонение (SD).

Иммуноцитохимия

Клетки миометрия выращивали на 8-луночных предметных стеклах. После обработки тромбином (2 ЕД/мл, 30 мин) клетки фиксировали в 4% параформальдегиде в течение 10 мин.Предметные стекла инкубировали с 10% нормальной козьей сывороткой в ​​течение 30 мин и обрабатывали первичными антителами в течение ночи при 4°C следующим образом: PAR1 (N2-11, Novus Biologicals, NBP1-71770, RRID: AB_11027203, 1:100) и Phospho- Легкая цепь миозина 2 (Ser19, Cell Signaling, #3671, RRID: AB_330248, 1:100). После инкубации со вторичными антителами (козьи антикроличьи IgG, Alexa Fluor 488, Invitrogen, A11008, A11008, RRID: AB_143165, разведение 1:500) или (козьи антимышиные IgG, Alexa Fluor 594, RRID: AB_2534073, Invitrogen, 1 :500 разведение), предметные стекла монтировали с Prolong Gold DAPI.Изображения были получены с помощью конфокальной микроскопии Leica TCS-SP8 и сгенерированы с помощью программного обеспечения Image J.

Иммуноблоты

Первичные клетки миометрия человека обрабатывали 2 ед/мл тромбина в течение 30 минут или указанное время с предварительной обработкой SCH79797 (100 нМ) или Y27632 (10 мкМ) или Y27632 (10 мкМ) или без нее в течение 1 часа. Клетки лизировали в буфере RIPA, содержащем смесь ингибиторов протеазы (Complete Mini, Roche) и смесь ингибиторов фосфатазы (PhosSTOP, Roche). Образцы центрифугировали при 10 000 g в течение 20 мин и супернатант использовали для иммуноблотов.Концентрацию белка определяли с помощью набора для анализа белка Pierce BCA Protein Assay Kit (23225, Thermo Scientific) в соответствии с инструкциями производителя. Двадцать микрограммов белка наносили на полиакриламидные гели, разделяли электрофорезом и переносили на мембраны из поливинилиденфторида (ПВДФ). Мембраны блокировали 5% бычьим сывороточным альбумином (БСА) в течение 1 ч при комнатной температуре. Мембрану инкубировали с первичными антителами в течение ночи при 4°C следующим образом: легкая цепь 2 фосфо-миозина (Ser19, Cell Signaling, #3671, RRID: AB_330248, 1:1000), легкая цепь миозина 2 (D18E2, Cell Signaling, # 8505, RRID: AB_2728760, 1:1000), Phospho-MYPT1 (Thr696, Cell Signaling, #5163, RRID: AB_10691830, 1:1000), Phospho-MYPT1 (Thr853, Cell Signaling, #4563, RRID: AB_1031185, 1: 1000) MYPT1 (D6C1, Cell Signaling, #8574, RRID: AB_10998518, 1:1000) или анти-бета-актин (Abcam, ab8227, 1:2000).Все первые антитела разводили в 5 мл 5% БСА/трис-буферного солевого раствора с твином 20 (TBST). После этого блоты инкубировали со вторичным антителом (конъюгат козьего антикроличьего IgG-HRP, #170–6515, RRID: AB_11125142, Biorad, 1:10000 в 10 мл 5% BSA/TBST) при комнатной температуре в течение 1 часа. Сигнал регистрировали с помощью хемилюминесценции (субстрат для вестерн-блоттинга Pierce ECL Plus, #32132, Thermo Scientific).

Количественная полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени

При слиянии первичные клетки миометрия человека обрабатывали указанной дозой тромбина, IL-1β (0.1 нг/мл, 201-LB, R&D Systems), PGE2 (0,1 или 1 мкМ, 29334–21, Nacalai-tesque) и PGF2α (P0424, Sigma) в течение 24 ч или указанного времени. При необходимости предварительной обработки клетки обрабатывали 10 мкМ индометацина или 1 мкМ прогестерона в течение 1 часа.

Количественная ОТ-ПЦР использовалась для определения относительных уровней экспрессии генов [26]. Последовательности праймеров показаны в таблице 1. Экспрессию гена нормализовали по экспрессии GAPDH, которая была инвариантной в этих клетках. Для анализа экспрессии рецептора прогестерона уровни мРНК общего рецептора прогестерона ( total PgR ) и изоформы B рецептора прогестерона ( PgR-B ) количественно определяли в нг/мкл кДНК с использованием метода стандартной кривой (Applied Biosystems).Содержание мРНК изоформы-А рецептора прогестерона ( PgR-A ) рассчитывали путем вычитания содержания мРНК PgR-B из общего содержания мРНК PgR .

ИФА

Концентрацию простагландина

E2 и F 2a в кондиционной среде анализировали с помощью анализа Parameter Prostaglandin E 2 Assay (KGE004B, R&D Systems) и набора PGF2α ELISA (ADI-900-069, Enzo Life Sciences) в соответствии с инструкциями производителя.

Статистический анализ

Значения были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение.Данные анализировали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим тестом Стьюдента-Ньюмена-Кеулса, если не указано иное. p – значения менее 0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Рецептор тромбина, активируемый протеазой рецептор 1 (PAR1), экспрессируется в миометрии человека

Экспрессию рецептора тромбина PAR1 [7] исследовали в миометрии человека. Как и ожидалось, PAR1 был локализован на плазматической мембране гладкомышечных клеток миометрия в ткани матки при неосложненной беременности (рис. 1А) и у небеременных женщин (рис. 1В).Во время беременности PAR1 также сильно экспрессировался в децидуальной оболочке плодов человека (рис. 1C), как сообщалось ранее [12]. Тромбин не экспрессировался в нормальном миометрии беременных (рис. S1). Два репрезентативных случая отслойки плаценты показаны на рис. 1D–1G. Отслойка плаценты вызвала экссудацию крови в миометрий вблизи места прикрепления плаценты (рис. 1D и 1F). В этом месте кровотечения высвобождается тромбин (рис. 1E и 1G). Хотя PAR1 не наблюдался в центре кровоизлияния, он экспрессировался в клетках миометрия, периферических к месту кровотечения (рис. 1E и 1G).Эти данные свидетельствуют о том, что сокращение матки, вызванное внутриматочным кровотечением, может включать вызванные кровотечением взаимодействия тромбина с миометрием PAR1.

Рис. 1. Рецептор тромбина, активируемый протеазой рецептор 1 (PAR1), экспрессируется в миометрии человека.

(A-C) Иммунофлуоресценция PAR1 (зеленый) в миометрии беременной женщины (A) , небеременной женщины ( B ) и плодной оболочки (C) . Ядра окрашивали DAPI (синий).Ам, амнион, Чо, хорион, Деци, децидуальная. (D-G) Локализация кровоизлияния, тромбина и PAR1 при отслойке плаценты на 25-й неделе беременности (D и E) и на 33-й неделе беременности (F и G) , что приводит к диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии и маточному кровотечению, требующему гистерэктомии для гемостаза. (D и F) Окрашивание гематоксилином и эозином миометрия, прилегающего к плаценте. Обратите внимание, что кровоизлияние проникло в миометрий. Прутки, 50 мкм. (E и G) Иммунофлуоресценция PAR1 (зеленый), тромбина (красный) и DAPI (синий) в том же месте, что и (A) . Прутки, 50 мкм.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231944.g001

Тромбин усиливает сокращение первичных клеток миометрия человека через PAR1

Установив экспрессию PAR1 в миометрии и ее возможную связь с маточными кровотечениями, влияние тромбина на сокращение миометрия было количественно оценено с использованием анализа коллагеновой решетки и первичных клеток миометрия человека из небеременных маток.

Тромбин

значительно увеличивал сокращение клеток миометрия, встроенных в коллагеновые гели, начиная с 5 мин (рис. 2А). Относительная площадь пикселя при обработке тромбином составляла 0,73 ± 0,02, 0,62 ± 0,02, 0,55 ± 0,03 и 0,43 ± 0,01 на 5, 15, 30 и 60 мин соответственно, тогда как контрольная площадь PBS составляла 0,90 ± 0,02, 0,82 ± 0,02, 0,78 ± 0,01 и 0,64 ± 0,04 соответственно ( p = 0,0006, 0,0001, 0,0001, 0,0011 соответственно). Точно так же тромбин индуцировал сокращение клеток миометрия беременной матки (рис. S2).С помощью покадровой живой визуализации сокращение миометрия наблюдалось в клетках, обработанных тромбином (левая панель), по сравнению со статическими клетками, обработанными PBS (правая панель) (S1 Movie. https://doi.org/10.5281/zenodo.3240679).

Рис. 2.

Тромбин усиливал сокращение первичных клеток миометрия человека через PAR1. (A и B) (левые изображения) Репрезентативные изображения анализа решетки коллагена клеток миометрия человека через 30 минут, обработанных PBS (Ctl) и тромбином (A) или пептидом, активирующим PAR1, TFLLR (B) . (правые графики) Количественная оценка сокращений миометрия в анализе решетки коллагена (n = 3). **, p < 0,01 в каждый момент времени. (C) Анализ решетки коллагена клеток миометрия через 30 минут с 2 ЕД/мл тромбина (Thr), предварительно обработанного 100 нМ селективного ингибитора PAR1 (SCH79797, PAR1-i) или без него, в течение 1 часа (n = 3). Репрезентативное изображение (верхняя панель) и количественная оценка областей геля (нижний график). Опыты повторялись трижды. *, р < 0.05 и **, р < 0,01.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231944.g002

Чтобы подтвердить роль PAR1 в этом процессе, активирующий пептид PAR1 (PAR1 AP, TFLLR) также индуцировал зависящее от времени сокращение клеток миометрия (рис. 2B). ). Относительная площадь пикселя при обработке TFLLR составляла 0,74 ± 0,02, 0,58 ± 0,01, 0,57 ± 0,01, 0,57 ± 0,02 и 0,57 ± 0,02 на 5, 20, 30, 45 и 60 мин соответственно, тогда как площадь PBS составляла 0,92. ± 0,03, 0,91 ± 0,04, 0.91 ± 0,03, 0,90 ± 0,02 и 0,89 ± 0,02 соответственно ( p = 0,0001, 0,001, 0,0001, 0,0001 и 0,0001 соответственно). Кроме того, ингибитор PAR1, SCH79797, значительно ингибировал индуцированные тромбином сокращения клеток миометрия (рис. 2C). Обработка тромбином значительно уменьшила относительную площадь пикселя по сравнению с контролем (0,68 ± 0,02 против 0,85 ± 0,02; p = 0,0001), тогда как предварительная обработка SCH79797 полностью блокировала эффект сокращения тромбина по сравнению с одним тромбином (0,68 ± 0,02 против 0,85 ± 0,02; p = 0,0001).87 ± 0,01, р = 0,0001). SCH79797 сам по себе ингибировал спонтанное сокращение геля, заключенного в клетки миометрия (0,98 ± 0,01), по сравнению с контролем PBS ( p = 0,0001). Эти данные указывают на то, что индуцированные тромбином сокращения миометрия опосредуются через PAR1.

Взаимодействие актина и миозина, активированное тромбином, путем передачи сигнала о фосфорилировании легкой цепи-2 миозина (MLC2)

Активация миозина является ключевым этапом актин-миозинового взаимодействия, приводящего к сокращению миометрия, а фосфорилирование сайта серина 19 регуляторной легкой цепи миозина (MLC) активирует белок миозина II [18].Иммунофлуоресценция первичных клеток миометрия человека показала, что PAR1 повсеместно экспрессировался по всей клетке (рис. 3А). Обработка тромбином значительно увеличивала фосфорилирование MLC2 через 60 минут (рис. 3А), а экспрессия MLC2 локализовалась совместно с PAR1 (рис. 3А, слияние). Иммуноблот-анализ показал, что тромбин увеличивал фосфорилирование MLC2 через 5 минут, которое сохранялось через 60 минут (рис. 3В). После этого через 120 мин инициировали дефосфорилирование (рис. 3В). Ингибитор PAR1 полностью блокировал индуцированное тромбином фосфорилирование MLC2 (рис. 3C).Данные свидетельствуют о том, что тромбин связывается с PAR1, что приводит к активации миозина посредством фосфорилирования MLC2 и сокращения миометрия.

Рис. 3. Тромбин активирует актомиозиновое взаимодействие путем фосфорилирования легкой цепи миозина-2 (MLC2).

(A) Иммуноцитохимия PAR1 (красный) и фосфорилированного MLC2 (Ser19, зеленый) в клетках миометрия человека. (B, C) Иммуноблоты фосфорилированного MLC2 (p-MLC2), общего MLC2 и β-актина клеток миометрия.Клетки миометрия обрабатывали тромбином (2 ЕД/мл) в зависимости от времени (B) или предварительно обрабатывали 100 нМ ингибитором PAR1 (SCH79797) в течение 1 ч, а затем обрабатывали 2 ЕД/мл тромбином в течение 30 мин. (С) . Опыты повторялись трижды.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231944.g003

Тромбин активирует миозин с помощью MLCK и ROCK

Затем мы исследовали механизмы, с помощью которых тромбин активирует моторный белок миозин.Сначала мы проверили, влияет ли ингибитор киназы легкой цепи миозина (MLCK) ML-7 на сокращение гладкомышечных клеток. В анализах решетки коллагена ML-7 ингибировал индуцированное тромбином сокращение клеток миометрия (рис. 4А). Относительная площадь пикселя при обработке тромбином уменьшилась до 0,69 ± 0,03 по сравнению с PBS (0,90 ± 0,01, p = 0,0001), тогда как предварительная обработка ML-7 блокировала сокращение тромбина (0,86 ± 0,03, p ). = 0,0001). ML-7 сам по себе ингибировал спонтанное сокращение геля (0.97 ± 0,01) по сравнению с контролем PBS ( p = 0,0487). Затем мы протестировали ингибитор Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK), Y-27632. Y-27632 частично ингибировал индуцированное тромбином сокращение клеток миометрия (рис. 4В). Обработка тромбином уменьшала площадь геля до 0,59 ± 0,01 по сравнению с PBS (0,93 ± 0,05, p = 0,0001), тогда как предварительная обработка Y27632 частично блокировала сокращение, вызванное тромбином (0,71 ± 0,01, p = 0,0068). ). Сам по себе Y27632 ингибировал спонтанное сокращение геля (1.06 ± 0,03) по сравнению с контролем PBS ( p = 0,0001). Кроме того, Y-27632 ингибировал индуцированное тромбином фосфорилирование MLC2 (фиг. 4C). Эти данные предполагают, что тромбин активирует две киназы, MLCK и ROCK, и что обе киназы фосфорилируют MLC2.

Рис. 4. Тромбин активирует миозин с помощью MLCK и ROCK.

(A, B) Анализ решетки коллагена с ингибиторами MLCK и ROCK. Клетки миометрия предварительно обрабатывали (A) 10 мкМ ингибитора MLCK ML7 или (B) 1 мкМ ингибитора Rho-киназы Y-27632 в течение 1 ч и обрабатывали 2 ЕД/мл тромбина в течение 30 мин.Репрезентативное изображение (левые панели) и количественная оценка областей геля (правые графики). n = 3 в каждой группе. (C) Иммуноблоты фосфорилированного MLC2 (p-MLC2), MLC2 и β-актина клеток миометрия. (D) Иммуноблоты фосфорилированного MYPT1 (Thr696 и Thr853), MYPT1 и β-актина клеток миометрия. Клетки миометрия обрабатывали 2 ЕД/мл тромбина в указанное время. **, р < 0,01. Опыты повторялись трижды.

https://дои.org/10.1371/journal.pone.0231944.g004

Затем мы проверили, может ли индуцированное тромбином увеличение фосфорилирования MLC2 включать снижение активности миозинфосфатазы. Миозинфосфатаза дефосфорилирует MLC и ингибирует активацию актомиозина [27]. MYPT1, нацеливающая субъединица миозинфосфатазы, имеет два разных сайта активации и ингибирования фосфорилирования. Фосфорилирование MYPT1 по сайтам Thr696 и Thr853 приводит к ингибированию миозинфосфатазы и тем самым увеличивает фосфорилирование MLC2 [28].Тромбин, однако, не фосфорилировал MYPT1 в этих местах (рис. 4D), предполагая, что индуцированные тромбином сокращения инициируются посредством MLCK-индуцированной активации фосфорилирования MLC2, но не ингибирования миозинфосфатазы.

Тромбин увеличивает PTGS2 и PGF2α в клетках миометрия

Затем мы оценили влияние тромбина на синтез простагландинов (PG) в клетках миометрия. 1 ЕД/мл тромбина увеличивал мРНК простагландин-эндопероксидазы 2 ( PTGS2 или циклооксигеназы 2 ) в 8 раз за 24 часа с 10-кратным увеличением при использовании 4 ЕД/мл тромбина (рис. 5А).Тромбин увеличивал синтез мРНК PTGS2 уже через 4 часа, достигая уровня плато между 12 и 24 часами (рис. 5В). PGF2α в среде клеток миометрия, обработанных тромбином, увеличивался в зависимости от дозы и времени (рис. 5C и 5D). PGE2 в среде также увеличивался под действием тромбина, хотя степень повышения была меньше, чем для PGF2α (фиг. 5E и 5F). Индометацин, ингибитор PTGS2, частично блокировал индуцированное тромбином сокращение миометрия (рис. 5G и 5H). Относительная площадь пикселя при обработке тромбином уменьшалась до 0.75 ± 0,05 по сравнению с PBS (0,96 ± 0,03, p = 0,0001), тогда как предварительная обработка индометацином блокировала сокращение геля тромбином (0,87 ± 0,01, p = 0,0020). Индометацин сам по себе ингибировал спонтанное сокращение геля, заключенного в клетки миометрия (1,11 ± 0,02), по сравнению с контролем PBS ( p = 0,0283). Данные свидетельствуют о том, что индуцированные тромбином сокращения опосредуются не только прямой активацией тромбина-PAR1-MLC2, но и синтезом простагландинов.Последнее может приводить к длительным тоническим сокращениям, связанным с отслойкой плаценты или массивной субхориальной гематомой.

Рис. 5. Влияние тромбина на экспрессию мРНК PTGS2 и синтез простагландинов в клетках миометрия.

(A, B) Тромбин-индуцированное увеличение PTGS2 мРНК через 24 часа с различными дозами тромбина (A) или 2 ЕД/мл тромбина в зависимости от времени (B) . (C-F) Индуцированное тромбином увеличение PGF2α (C, D) и PGE2 (E, F) в среде обработанных тромбином клеток.Дозозависимые изменения через 24 часа (C и E) и динамика во времени при 2 ЕД/мл тромбина (D, F). (G и H) Коллагеновый анализ клеток миометрия через 30 минут с 2 ЕД/мл тромбина, предварительно обработанных 10 мкМ индометацином в течение 4 часов. (G) Репрезентативное изображение и (H) количественный анализ областей геля. n = 3 в каждой группе. *, p < 0,05 и **, p < 0,01. Опыты повторялись трижды.

https://дои.org/10.1371/journal.pone.0231944.g005

Затем мы оценили влияние тромбина на экспрессию других белков, связанных с сокращением. Также была проанализирована экспрессия генов рецепторов простагландинов E2 и F2α ( PTGER1 , PTGER3 , и PTGFR ), рецептора окситоцина ( OXTR ) и белка щелевого соединения коннексина 43 ( GJA1 9022) (рис. 6A1 9022). . Экспрессия мРНК GJA1 , OXTR и PTGER1 не изменялась под действием тромбина, тогда как уровни мРНК PTGER3 и PTGFR снижались (рис. 6А).Интересно, что экспрессия мРНК воспалительного цитокина, IL-1β, усиливалась тромбином (рис. 6А). Обработка клеток миометрия IL-1β значительно увеличивала мРНК PTGS2 . PGE2, но не PGF2α, увеличивал мРНК IL1B (рис. 6D). Это говорит о том, что PGE2 увеличивается за счет положительной обратной связи через IL-1β (рис. 6F). Как тромбин, так и IL-1β уменьшали мРНК PTGER3 (рис. 6A и 6B), а предварительная обработка индометацином уменьшала снижение мРНК PTGER3 (рис. 6C).Кроме того, как PGE2, так и PGF2α уменьшали мРНК PTGER3 (рис. 6D и 6E). В совокупности индуцированное тромбином снижение мРНК PTGER3 было опосредовано PGE2 и PGF2α через IL-1β (рис. 6F). Напротив, IL-1β не изменял мРНК PTGFR (фиг. 6B), а индометацин не восстанавливал снижение мРНК PTGFR при обработке тромбином (фиг. 6C). Более того, ни PGE2, ни PGF2α не регулируют мРНК PTGFR (рис. 6D и 6E). Эти данные свидетельствуют о том, что индуцированное тромбином снижение мРНК PTGFR может регулироваться молекулами, отличными от простагландинов.

Рис. 6. Влияние тромбина на белки, связанные с сокращением, в клетках миометрия.

(A) IL1B , GJA1 , GJA1 , Oxtr , ptger1 , ptger1 , ptger3 и ptgr3 Экспрессия гена мРНК на n = 3 в каждой группе. (B) Экспрессия генов в клетках миометрия при обработке 0,1 нг/мл IL-1β через 24 часа. (C) экспрессии мРНК PTGER и PTGFR с обработкой тромбином или IL-1β, предварительно обработанной индометацином. (D) Экспрессия генов клеток миометрия при обработке 0,1 мкМ PGE2 (D) или 0,1 мкМ PGF2α (E) через 24 часа. n = 3. *, p < 0,05 и **, p < 0,01. (F) Схема регуляции белков, связанных с сокращением, тромбином. Опыты повторялись трижды.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231944.g006

Прогестерон ингибирует вызванное тромбином сокращение миометрия

Наконец, чтобы проверить терапевтический потенциал прогестерона в отношении индуцированного тромбином сокращения миометрия, мы использовали анализ решетки коллагена (рис. 7А).Прогестерон частично блокировал индуцированные тромбином сокращения миометрия при двух физиологических концентрациях (1 мкМ, рис. 6А и 0,1 мкМ, рис. S1). При предварительной обработке 1 мкМ прогестерона относительная площадь пикселя при обработке тромбином уменьшалась до 0,74 ± 0,03 по сравнению с PBS (0,93 ± 0,01, p = 0,0001), тогда как предварительная обработка прогестероном частично блокировала сокращение тромбином (0,84). ± 0,02, p = 0,0010). Только прогестерон расслаблял клетки миометрия (1.02 ± 0,01) по сравнению с контролем PBS ( p = 0,0030). Кроме того, лечение прогестероном приводило к ингибированию индуцированного тромбином увеличения мРНК PTGS2 и IL1B (фиг. 7B). Уровень мРНК рецептора тромбина, ген PAR1 ( F2R ) не изменялся при обработке тромбином, но экспрессия мРНК F2R снижалась под действием прогестерона, несмотря на присутствие тромбина (фиг. 7В). В совокупности результаты показывают, что прогестерон частично облегчал индуцированные тромбином сокращения миометрия.

Рис. 7. Влияние прогестерона (P4) на индуцированные тромбином сокращения клеток миометрия.

(A) Коллагеновая решетка клеток миометрия через 30 минут с 2 ЕД/мл тромбина (Thr), предварительно обработанного 1 мкМ прогестерона (P4) в течение 1 часа. Репрезентативное изображение (верхняя панель) и количественная оценка областей геля (нижний график). (B) Ингибирование индуцированного тромбином увеличения мРНК PTGS2 , IL1B и F2R с помощью P4. Клетки миометрия предварительно обрабатывали 1 мкМ Р4 в течение 1 ч, а затем обрабатывали 2 ЕД/мл тромбином. (C) Экспрессия генов рецептора прогестерона-A и–B ( PgR-A и PgR-B ) при 24-часовой обработке 1 ЕД/мл тромбина, 10 нМ PGE2 и 10 нМ PGF2α (верхние графики) и отношение PgR-A к PgR-B (нижние графики). n = 3 в каждой группе. *, p < 0,05 и **, p < 0,01. Опыты повторялись трижды.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231944.g007

Рецепторы прогестерона (PR) контролируют чувствительность к прогестерону.PR человека имеет две основные изоформы. PR-B представляет собой полноразмерный рецептор прогестерона, а PR-A представляет собой укороченную форму PR-B [29]. PR-B в основном опосредует расслабляющее действие прогестерона, тогда как PR-A ингибирует транскрипционную активность PR-B. Следовательно, соотношение PR-A и PR-B регулирует транскрипционную активность прогестерона. Влияние тромбина на экспрессию мРНК рецепторов прогестерона ( PgR-A и PgR-B ) анализировали в первичных клетках миометрия. Содержание общего PR ( PgR-A плюс PgR-B ) снижалось под действием тромбина (рис. 7C).Уровень мРНК PgR-B был особенно значительно снижен тромбином (фиг. 7C). Следовательно, соотношение PgR-A и PgR-B не изменялось под действием тромбина (фиг. 7C). Напротив, обработка PGE2 или PGF2α не изменила уровни мРНК PgR-A и PgR-B , и соотношение PgR-A / PgR-B не изменилось (рис. 7C). Следовательно, подавление транскрипции PR, по-видимому, опосредовано молекулами, отличными от простагландинов.Эти данные свидетельствуют о том, что тромбин также усиливает сокращение миометрия за счет снижения экспрессии общего количества рецепторов прогестерона, хотя оно и не регулируется простагландинами.

Дискуссия

Эмпирически известно, что внутриматочные кровотечения типа децидуального кровотечения (субхориальная гематома) или отслойки плаценты вызывают сокращение матки, что иногда приводит к преждевременным родам. Ранее мы показали, что инъекция тромбина беременным мышам вызывала преждевременные роды, предполагая патологическую роль тромбина in vivo [12].Здесь мы дополнительно прояснили молекулярные механизмы, с помощью которых тромбин стимулирует сокращение матки, и способность прогестерона противодействовать тромбину.

В этом исследовании мы использовали ткани матки небеременных женщин, поскольку ткани матки беременных женщин редко доступны в нашем учреждении. Мы проверили сокращение клеток миометрия в редком случае кесарева сечения и обнаружили, что сокращение клеток миометрия беременной матки было сходно с сокращением клеток небеременной матки.Кроме того, рецептор тромбина PAR1 экспрессировался как в миометрии беременных, так и в небеременных (рис. 1). Ранее О’Салливан и соавт. показали, что тромбин и пептид, активирующий PAR1, оказывают стимулирующее действие на сокращения матки как в тканях миометрия беременных, так и небеременных [30]. Они также подтвердили отсутствие существенной разницы в чувствительности к тромбину между миометрием беременных и небеременных. Таким образом, наши данные, полученные из миометрия небеременных, дают достоверное представление о механизмах преждевременных родов, вызванных внутриутробным кровотечением.

PAR1 был высоко экспрессирован в миометрии беременных, а тромбин и активирующий пептид PAR1 индуцировали значительное сокращение миометрия, как сообщалось ранее [13, 14, 30]. Первоначально PAR1 был идентифицирован как рецептор тромбина на тромбоцитах, и активация передачи сигналов PAR1 стимулирует агрегацию тромбоцитов [31]. В дальнейшем было установлено, что активность PAR1 связана с гемостазом и тромбозом тромбоцитов, тонусом и проницаемостью сосудов в эндотелии, контрактурой и атеросклерозом гладкомышечных клеток сосудов [7, 32].PAR1 также участвует в воспалении и метастазировании опухоли. О’Брайен и др. показали, что PAR1 (F2R) экспрессируется как в миометрии беременных, так и в небеременных, что согласуется с нашими данными иммунофлуоресценции; они также показали, что экспрессия выше во время беременности по сравнению с отсутствием беременности [33]. Интересно, что экспрессия PAR1 увеличилась в 9 раз во время родов в миометрии человека по сравнению с состоянием вне родов, что указывает на повышение чувствительности к тромбину во время родов. Повышенная экспрессия PAR1 будет способствовать более сильному сокращению миометрия во время родов и послеродового периода.

Наши данные показали, что человеческая матка обладает механизмом обнаружения аномального внутриматочного кровотечения, и как только кровотечение возникает в экстренных ситуациях, таких как отслойка плаценты, травматическое кровотечение или угроза аборта, инициируются сокращения миометрия для изгнания зачатия и защиты матери. Затем сигнал PAR1 передается на легкую цепь миозина через две киназы: MLCK и ROCK. Активация рецептора, связанного с G-белком, PAR1, тромбином увеличивает внутриклеточный свободный Ca 2+ [13].Са 2+ связывается с кальмодулином, а комплекс Са 2+ -кальмодулин связывается с каталитической субъединицей КЛЦМ, которая фосфорилирует серин в положении 19 регуляторной легкой цепи MLC2 [17]. Напротив, при активации рецептора PAR1, связанного с G-белком, белки Rho перемещаются к клеточной мембране, где факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (Rho-GEF) способствуют обмену GDP на GTP Rho. Связанные с GTP «включенные» Rho-белки активируют ROCK, который также фосфорилирует регуляторную легкую цепь MLC2 [34].В дополнение к прямой активации актомиозинового комплекса мы обнаружили, что тромбин также увеличивает экспрессию мРНК PTGS2 , тем самым высвобождая PGE2 и PGF2α из клеток миометрия. Этот механизм аналогичен таковому в плодных оболочках, в которых тромбин увеличивает PTGS2 мРНК и PGE2 синтез амниона in vitro и in vivo [12]. Таким образом, стимулированный тромбином синтез простагландинов в миометрии усиливает сокращения миометрия аутокринным образом.

Во время беременности плацента является источником высоких концентраций прогестерона на границе между матерью и плодом. Нарушение этой связи может быть высоко локализованным в случае отделения/отслойки плаценты и не отражаться в материнской крови. Здесь мы показали, что прогестерон ингибирует индуцированную тромбином мРНК PTGS2 , IL1B и F2R . Все эти подавления синтеза простагландинов, воспалительных цитокинов и экспрессии рецептора тромбина должны способствовать антагонистическому действию тромбина на сокращения миометрия.Поэтому возможно, что прогестерон может служить терапевтическим потенциалом в случаях преждевременных сокращений матки, вызванных децидуальным кровотечением. Расслабление миометрия может восстановить приток крови к плоду и способствовать пролонгированию беременности. Подчеркнем, однако, что наши эксперименты проводились in vitro при отсутствии кровеносных сосудов и богатом капиллярном русле. Таким образом, необходимы дополнительные исследования безопасности и эффективности прогестерона при внутриматочных кровотечениях, прежде чем его можно будет рекомендовать.

Рецепторы прогестерона

регулируют сокращение матки человека во время беременности, а экспрессия PR-A и PR-B изменяется в миометрии в родах, увеличивая отношение уровня PR-A к уровню PR-B [35–37]. В нашем исследовании тромбин снижал общую экспрессию рецептора прогестерона, хотя соотношение мРНК PgR-A и PgR-B не менялось, а простагландины не регулировали подавление PR. Мэдсен и др. показали, что соотношение мРНК PgR-A / PgR-B было увеличено с помощью PGE2 и PGF2α в бессмертной линии клеток миометрия беременных людей [35].Однако они также показали, что соотношение мРНК PgR-A / PgR-B имело тенденцию возвращаться к исходному уровню при повышении концентрации простагландинов. В наших экспериментах мы использовали сравнительно высокую дозу простагландинов (10 нМ), поэтому, возможно, поэтому соотношение мРНК PgR-A и PgR-B не изменилось в нашем исследовании. В дополнение к прямому эффекту сокращения миометрия тромбин дополнительно усиливает сокращения за счет снижения чувствительности к прогестерону, вызванной подавлением экспрессии рецепторов прогестерона.Необходимы дальнейшие исследования для изучения регуляции рецепторов прогестерона тромбином.

Конечной целью данного исследования является предоставление базовой информации о механизмах преждевременных родов и неблагоприятных исходов беременности у женщин с внутриматочным кровотечением (децидуальное кровотечение). Здесь мы обнаружили, что прогестерон полезен для блокады вызванного тромбином сокращения. Это открытие свидетельствует о способности прогестерона при субхориальной гематоме первого и второго триместра предотвращать преждевременные роды и самопроизвольный аборт, особенно если чрезвычайно высокие уровни прогестерона на границе плаценты и миометрия нарушены кровотечением.

Уровни тромбин-антитромбинового комплекса (ТАТ) увеличиваются во время нормальной беременности [38]. Средний уровень ТАТ составляет 1,9 мкг/л у небеременных независимо от фазы менструального цикла, но увеличивается до 16,0 ± 2,8 мкг/л во 2 триместре, 21,5 ± 11,9 мкг/л в сроке и 28,6 ± 12,8 мкг/л. во 2-м периоде родов [15]. Кроме того, ТАТ еще больше увеличивается в 3-м периоде родов при отделении плаценты [15, 16]. Это связано с выделением тромбопластических веществ в месте отделения плаценты.По-видимому, высвобождение тромбина из места прикрепления плаценты в матку способствует сокращению миометрия (инволюции матки), что предотвращает массивное кровотечение при родах. Следовательно, аномальное повышение тромбина в середине триместра представляет собой патологический процесс, приводящий к преждевременным родам, тогда как повышение циркулирующего тромбина у матери в 3-м периоде родов и родов играет роль в физиологическом сокращении миометрия.

Недавно было высказано предположение, что тромбин может образовываться из плодной оболочки не только при внутриутробном кровотечении, но и при бактериальной инфекции [39].Этот вывод согласуется с нашими предыдущими данными о значительном повышении протеазной активности тромбина в амнионе женщин с преждевременными родами без внутриматочного кровотечения [12]. Следовательно, ингибирование сигнальных путей тромбина имеет потенциал для лечения родов, не связанных с внутриутробным кровотечением.

Выводы

Тромбин вызывает сокращения миометрия посредством как прямого (PAR1-опосредованная активация миозина), так и непрямого (PTGS2-опосредованное увеличение синтеза простагландинов) механизмов.Предполагается терапевтический потенциал прогестерона при преждевременных родах, осложненных внутриматочным кровотечением, не угрожающим жизни.

Благодарности

Мы благодарим профессора Р. Энн Уорд (Техасский университет, Юго-Западный медицинский центр, отделение акушерства и гинекологии) за критические комментарии к этой рукописи. Мы благодарим г-жу Мидзухо Осиму и г-жу Аяко Ёсиду за техническую помощь, а также г-жу Ику Сугияму и г-жу Акико Абэ за редакторскую помощь. Мы также благодарим общие ресурсы Центра поддержки медицинских исследований для конфокальной микроскопии в Высшей школе медицины Киотского университета.

Каталожные номера

  1. 1. Мазо Г., Д’Оттавио Г., Де Сета Ф., Сарторе А., Пикколи М., Мандруззато Г. Внутриматочная гематома в первом триместре и исход беременности. Акушерство и гинекология. 2005;105(2):339–44. пмид: 15684162.
  2. 2. Надь С., Буш М., Стоун Дж., Лапински Р.Х., Гардо С. Клиническое значение субхориальных и ретроплацентарных гематом, обнаруженных в первом триместре беременности. Акушерство и гинекология. 2003;102(1):94–100. пмид: 12850613.
  3. 3. Туули М.Г., Норман С.М., Одибо А.О., Маконес Г.А., Кэхилл А.Г. Перинатальные исходы у женщин с субхориальной гематомой: систематический обзор и метаанализ. Акушерство и гинекология. 2011;117(5):1205–12. пмид: 21508763.
  4. 4. Harger JH, Hsing AW, Tuomala RE, Gibbs RS, Mead PB, Eschenbach DA, et al. Факторы риска преждевременного преждевременного разрыва плодных оболочек: многоцентровое исследование случай-контроль. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163 (1 часть 1): 130–7. Эпб 1990/07/01.пмид: 2197863.
  5. 5. Ойелез Ю, Анант CV. Отслойка плаценты. Акушерство и гинекология. 2006;108(4):1005–16. пмид:17012465.
  6. 6. Норман С.М., Одибо А.О., Маконес Г.А., Дике Дж.М., Крейн Д.П., Кэхилл А.Г. Выявленные на УЗИ субхорионические кровоизлияния и акушерские последствия. Акушерство и гинекология. 2010; 116 (2 часть 1): 311–5. пмид: 20664390.
  7. 7. Кафлин СР. Сигнальные рецепторы тромбина и активируемые протеазой рецепторы. Природа. 2000;407(6801):258–64.Эпублик 23 сентября 2000 г. пмид:11001069.
  8. 8. Кониши И. Прецизионная медицина в гинекологии и акушерстве: Springer; 2017.
  9. 9. Чайворапонгса Т., Эспиноза Дж., Йошимацу Дж., Ким Ю.М., Буджолд Э., Эдвин С. и др. Активация свертывающей системы при преждевременных родах и преждевременном излитии плодных оболочек. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002;11(6):368–73. пмид:12389650.
  10. 10. Эрез О., Ромер Р., Вайсбух Э., Чайворапонгса Т., Кусанович Дж. П., Мазаки-Тови С. и др.Изменения концентрации комплексов тромбин-антитромбин III в амниотической жидкости у пациенток с преждевременными родами: свидетельство повышенной генерации тромбина. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22(11):971–82. Эпублик 11.11.2009. [pii] 10.3109/147670504762. пмид: 195.
  11. 11. Розен Т., Кучински Э., О’Нил Л.М., Фунаи Э.Ф., Локвуд С.Дж. Уровень тромбин-антитромбиновых комплексов в плазме предсказывает преждевременный разрыв плодных оболочек. J Matern Fetal Med. 2001;10(5):297–300.пмид:11730490.
  12. 12. Могами Х., Келлер П.В., Ши Х., Уорд Р.А. Влияние тромбина на мезенхимальные клетки амниона человека, плодные оболочки мышей и преждевременные роды. Журнал биологической химии. 2014;289(19):13295–307. пмид: 24652285; Центральный PMCID в PubMed: PMC4036339.
  13. 13. Эловиц М.А., Ашер-Ландсберг Дж., Сондерс Т., Филипп М. Механизмы, лежащие в основе стимулирующего действия тромбина на гладкие мышцы миометрия. Американский журнал акушерства и гинекологии.2000;183(3):674–81. пмид:10992192.
  14. 14. Эловиц М.А., Сондерс Т., Ашер-Ландсберг Дж., Филипп М. Влияние тромбина на сокращения миометрия in vitro и in vivo. Американский журнал акушерства и гинекологии. 2000;183(4):799–804. пмид:11035316.
  15. 15. Ушинский М. Генерация тромбина в плазме крови небеременных и беременных женщин изучена по концентрации комплексов тромбин-антитромбин III. Европейский журнал акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии.1997;75(2):127–31. пмид:9447363.
  16. 16. Йошимура Т., Ито М., Накамура Т., Окамура Х. Влияние труда на тромботическую и фибринолитическую системы. Европейский журнал акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии. 1992;44(3):195–9. пмид: 1535054.
  17. 17. Сомлё АП, Сомлё АВ. Сигнальная трансдукция и регуляция в гладких мышцах. Природа. 1994;372(6503):231–6. пмид: 7969467.
  18. 18. Сомлё АП, Сомлё АВ. Ca2+-чувствительность гладкомышечного и немышечного миозина II: модулируется G-белками, киназами и миозинфосфатазой.Физиологические обзоры. 2003;83(4):1325–58. пмид: 14506307.
  19. 19. Renthal NE, Williams KC, Mendelson CR. МикроРНК — медиаторы сократительной способности миометрия при беременности и родах. Нат Рев Эндокринол. 2013;9(7):391–401. пмид: 23669656.
  20. 20. Борна С., Сахаби Н. Прогестерон для поддерживающей токолитической терапии после угрожающих преждевременных родов: рандомизированное контролируемое исследование. Австралийский и новозеландский журнал акушерства и гинекологии. 2008;48(1):58–63.пмид: 18275573.
  21. 21. da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Профилактическое введение прогестерона с помощью вагинальных суппозиториев для снижения частоты спонтанных преждевременных родов у женщин с повышенным риском: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Американский журнал акушерства и гинекологии. 2003;188(2):419–24. пмид:12592250.
  22. 22. Мейс П.Дж., Клебанофф М., Том Э., Домбровски М.П., ​​Сибай Б., Моавад А.Х. и соавт. Профилактика повторных преждевременных родов с помощью 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата.Медицинский журнал Новой Англии. 2003;348(24):2379–85. пмид: 12802023.
  23. 23. Norman JE, Marlow N, Messow CM, Shennan A, Bennett PR, Thornton S, et al. Вагинальная прогестероновая профилактика преждевременных родов (исследование OPPTIMUM): многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование. Ланцет. 2016;387(10033):2106–16. пмид: 26921136; Центральный PMCID в PubMed: PMC5406617.
  24. 24. О’Брайен Дж.М., Адэр К.Д., Льюис Д.Ф., Холл Д.Р., Дефранко Э.А., Фьюзи С. и др. Вагинальный гель с прогестероном для снижения частоты повторных преждевременных родов: первичные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.Ультразвук в акушерстве и гинекологии: официальный журнал Международного общества ультразвука в акушерстве и гинекологии. 2007;30(5):687–96. пмид: 17899572.
  25. 25. Кейси М.Л., Макдональд П.С., Митчелл М.Д., Снайдер Дж.М. Поддержание и характеристика гладкомышечных клеток миометрия человека в монослойной культуре. В пробирке. 1984;20(5):396–403. пмид: 6724619.
  26. 26. Wieslander CK, Marinis SI, Drewes PG, Keller PW, Acevedo JF, Word RA. Регуляция эластолитических протеаз во влагалище мышей во время беременности, родов и послеродового периода.Биология размножения. 2008;78(3):521–8. пмид:18003950.
  27. 27. Мацумура Ф., Хартсхорн Д.Дж. Субъединица-мишень миозинфосфатазы: много ролей в функционировании клеток. Связь биохимических и биофизических исследований. 2008;369(1):149–56. пмид: 18155661; Центральный PMCID в PubMed: PMC2367208.
  28. 28. Мацумура Ф. Регуляция миозина II во время цитокинеза у высших эукариот. Тенденции в клеточной биологии. 2005;15(7):371–7. пмид: 15935670.
  29. 29. Якобсен БМ, Хорвиц КБ.Рецепторы прогестерона, их изоформы и прогестерон, регулирующий транскрипцию. Молекулярная и клеточная эндокринология. 2012;357(1–2):18–29. пмид: 21952082; Центральный PMCID в PubMed: PMC3272316.
  30. 30. О’Салливан С.Дж., Аллен Н.М., О’Лафлин А.Дж., Фрил А.М., Моррисон Дж.Дж. Тромбин и PAR1-активирующий пептид: влияние на сократительную способность матки человека in vitro. Американский журнал акушерства и гинекологии. 2004;190(4):1098–105. пмид: 15118649.
  31. 31. Ву Т.К., Хунг Д.Т., Уитон В.И., Кафлин С.Р.Молекулярное клонирование функционального рецептора тромбина раскрывает новый протеолитический механизм активации рецептора. Клетка. 1991;64(6):1057–68. пмид: 1672265.
  32. 32. Уиллис Фокс О, Престон Р.Дж.С. Молекулярная основа разнообразия передачи сигналов рецептора 1, активируемого протеазой. Журнал тромбоза и гемостаза: JTH. 2020;18(1):6–16. пмид:31549766.
  33. 33. О’Брайен М., Моррисон Дж.Дж., Смит Т.Дж. Экспрессия рецепторов, активируемых протромбином и протеазой, в миометрии человека во время беременности и родов.Биология размножения. 2008;78(1):20–6. пмид: 17

    6.
  34. 34. Путц С., Любомиров Л.Т., Пфитцер Г. Регуляция сокращения гладких мышц малыми ГТФазами. Физиология. 2009; 24:342–56. пмид: 19996365.
  35. 35. Madsen G, Zakar T, Ku CY, Sanborn BM, Smith R, Mesiano S. Простагландины по-разному модулируют экспрессию рецепторов прогестерона-A и -B в клетках миометрия человека: доказательства функциональной отмены прогестерона, вызванной простагландинами. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма.2004;89(2):1010–3. пмид: 14764828.
  36. 36. Мерлино А.А., Уэлш Т.Н., Тан Х., Йи Л.Дж., Кэннон В., Мерсер Б.М. и др. Ядерные рецепторы прогестерона в миометрии беременных человека: доказательства того, что роды включают функциональную отмену прогестерона, опосредованную повышенной экспрессией рецептора прогестерона-А. Журнал клинической эндокринологии и обмена веществ. 2007; 92 (5): 1927–33. пмид: 17341556.
  37. 37. Мезиано С., Чан Э.К., Фиттер Дж.Т., Квек К., Йео Г., Смит Р.Отмена прогестерона и активация эстрогена во время родов у человека координируются экспрессией прогестеронового рецептора А в миометрии. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 2002;87(6):2924–30. пмид:12050275.
  38. 38. Эловиц М.А., Барон Дж., Филипп М. Роль тромбина в преждевременных родах. Американский журнал акушерства и гинекологии. 2001;185(5):1059–63. пмид: 11717633.
  39. 39. Фэн Л., Аллен Т.К., Маринелло В.П., Мурта А.П. Индуцированная инфекцией продукция тромбина: потенциальный новый механизм преждевременного преждевременного разрыва плодных оболочек (PPROM).Американский журнал акушерства и гинекологии. 2018;219(1):101 e1–e12. пмид: 29660299.
.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.