Кошачий крик кариотип: Кошачьего крика синдром – это… Что такое Кошачьего крика синдром?

Содержание

Исследование кариотипа (Количественные и структурные аномалии хромосом) с обязательной выдачей кариограммы

Метод определения Культивирование лимфоцитов периферической крови, микроскопия дифференциально окрашенных метафазных хромосом.

Исследуемый материал Цельная кровь (с гепарином, без геля)

Доступен выезд на дом

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ АНАЛОГОМ АНА-ТЕЛОФАЗНОГО МЕТОДА АНАЛИЗА ХРОМОСОМНЫХ АБЕРРАЦИЙ (100 клеток)!

КАРИОТИПИРОВАНИЕ ВХОДИТ В СОСТАВ ИССЛЕДОВАНИЙ: Генетические VIP-профили

Репродуктивное здоровье

Репродуктивное здоровье женщины

Репродуктивное здоровье мужчины

Кариотип – это совокупность признаков полного набора хромосом соматических клеток организма на стадии метафазы (III фаза деления клетки) – их количество, размер, форма, особенности строения. Исследование кариотипа проводят методом световой микроскопии с целью выявления патологии хромосом. Чаще всего это исследование проводят у детей для выявления заболеваний, обусловленных нарушениями в хромосомах и у супругов при бесплодии или привычном невынашивании беременности. Выявление хромосомных перестроек в этом случае позволяет установить причину бесплодия и прогнозировать риск рождения в данной семье детей с хромосомной патологией. Вне процесса деления клетки хромосомы в её ядре расположены в виде «распакованной» молекулы ДНК, и они трудно доступны для осмотра в световом микроскопе. Для того, чтобы хромосомы и их структура стали хорошо видны используют специальные красители, позволяющие выявлять гетерогенные (неоднородные) участки хромосом и проводить их анализ – определять кариотип. Хромосомы в световом микроскопе на стадии метафазы представляют собой молекулы ДНК, упакованные при помощи особых белков в плотные сверхспирализованные палочковидные структуры. Таким образом, большое число хромосом упаковывается в маленький объём и помещается в относительно небольшом объёме ядра клетки. Расположение хромосом, видимое в микроскопе, фотографируют и из нескольких фотографий собирают систематизированный кариотип – нумерованный набор хромосомных пар гомологичных хромосом. Изображения хромосом при этом ориентируют вертикально, короткими плечами вверх, а их нумерацию производят в порядке убывания размеров. Пару половых хромосом помещают в самом конце изображения набора хромосом. Современные методы кариотипирования обеспечивают детальное обнаружение хромосомных аберраций (внутрихромосомных и межхромосомных перестроек), нарушения порядка расположения фрагментов хромосом – делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Такое исследование кариотипа позволяет диагностировать ряд хромосомных заболеваний, вызванных как грубыми нарушениями кариотипов (нарушение числа хромосом), так и нарушением хромосомной структуры или множественностью клеточных кариотипов в организме. Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма. Если это происходит в половых клеток будущих родителей (в процессе гаметогенеза), то кариотип зиготы (см.), образовавшейся при слиянии родительских клеток, также оказывается нарушенным. При дальнейшем делении такой зиготы все клетки эмбриона и развившегося из него организма окажутся с одинаково аномальным кариотипом. Однако, нарушения кариотипа могут возникнуть и на ранних стадиях дробления зиготы. Развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с разными кариотипами. Такое многообразие кариотипов во всём организме или только в некоторых его органах называют мозаицизмом. Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются различными, в том числе комплексными, пороками развития, и большинство таких аномалий несовместимо с жизнью. Это приводит к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов (~2,5%) с аномальными кариотипами донашивают до окончания беременности. Ниже приведена таблица, в которой представлены заболевания, обусловленные нарушениями в кариотипе.

КариотипыБолезньКомментарии
47,XXY; 48,XXXYСиндром КлайнфельтераПолисомия по X-хромосоме у мужчин
45X0; 45X0/46XX; 45,X/46,XY; 46,X iso (Xq)Синдром Шерешевского – ТернераМоносомия по X-хромосоме, в т. ч. и мозаицизм
47,ХХX; 48,ХХХХ; 49,ХХХХХПолисомии по X хромосомеНаиболее часто – трисомия X
47,ХХ,+21; 47,ХY,+21Болезнь ДаунаТрисомия по 21-й хромосоме
47,ХХ,+18; 47,ХY,+18Синдром ЭдвардсаТрисомия по 18-й хромосоме
47,ХХ,+13; 47,ХY,+13Синдром ПатауТрисомия по 13-й хромосоме
46,XX, 5р-Синдром кошачьего крикаДелеция короткого плеча 5-й хромосомы

Смотрите также:

Хромосомные болезни человека

Обоснование темы

Преподавание дисциплины “Медицинская генетика” для медицинских сестер требует особенно тщательной разработки тем, касающихся непосредственной практики в лечебных учреждениях.

В наше время огромное число заболеваний носит наследственный, врожденный характер. Знание этого факта может облегчить и постановку диагноза, и лечение, и профилактику заболевания.

Перед преподавателем ставятся следующие задачи

– научить студентов пользоваться в клинической практике теоретическими знаниями в области генетики

– пополнить знания по вопросам диагностики и профилактики наследственной патологии

-помочь студентам изучить ряд новых нозологических форм наследственной патологии

Хромосомные заболевания – большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными врожденными пороками развития. В настоящее время известно более 1000 хромосомных аномалий.

Исследование таких болезней началось еще в середине 19 века. Но их точные механизмы и причины раскрываются до настоящего времени.

В задачу преподавателя входит не только описание таких болезней и их цитологических причин, но и объяснение в доступной, популярной форме методов лечения и адаптации больных людей, что развивает в студентах гуманное отношение к пациенту. Доступность, иллюстративность, новизна последних исследований в данной области должны привить интерес к дисциплине.

С точки зрения автора данной статьи, преподавателю важно привить заинтересованность у будущих медсестер в получении знаний с помощью современных электронных образовательных ресурсов- презентаций и компьютерных тестов, помогающих сделать лекцию более яркой и интерактивной. Усложнение материала в данной ситуации недопустима в связи со спецификой работы среднего медицинского персонала. На первый план необходимо выдвинуть такие задачи, как воспитание терпимости, доброго, гуманного отношения к больным с наследственными патологиями.

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ – ознакомить студентов с основными признаками хромосомных патологий, их лечением и профилактикой.

ТИП ЗАНЯТИЯ – комбинированный ДЛИТЕЛЬНОСТЬ урок 90 минут

ОБОРУДОВАНИЕ – тетради, учебники, мультимедийная установка

МЕТОДЫ ОБУЧЕНИЯ – иллюстративный, частично -поисковый, проблемный

ПЛАН ЛЕКЦИИ

  1. Общие признаки наследственных болезней человека
  2. Определение хромосомных болезней (синдромов)
  3. Классификация хромосомных аномалий
  4. Клинико-цитогенетические характеристики наиболее распространенных хромосомных болезней(Синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса, полисомии по половым хромосомам, синдром кошачьего крика)
  5. Выводы. Проверочный тест. Оценка полученных знаний.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

ВОПРОС: Попробуйте сформулировать особенности наследственности человека. В чем заключаются трудности в ее изучении?

(многочисленность хромосом, позднее половое созревание, малое количество потомков, невозможность экспериментировать)

ВОПРОС: Как вы думаете, можно ли внешне распознать хромосомные патологии?

  1. Семейный характер заболевания- наличие сходных случаев наследственной патологии у разных членов семьи. Но наличие заболевания только у одного человека в семье также не исключает наследственного характера заболевания.
  2. Хроническое, рецидивирующее течение заболевания.
  3. Специфические симптомы наследственных болезней- изменения в строении скелета, цвета волос и кожи, строения глаз, биохимических анализов крови и мочи и т. д.
  4. Патологические изменения органов и систем - патологии сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, почек.
  5. Врожденный характер заболевания- проявляются при рождении
  6. Устойчивость к терапии

2. Определение хромосомных болезней

Хромосомные болезни- группа врожденных наследственных болезней, характеризующихся множественными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Число описанных в наше время аномалий хромосом достигает 1000.

Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей- акушеров-гинекологов, педиатров, невропатологов, эндокринологов.

3. Классификация хромосомных аномалий

ВОПРОС: Что такое геном?(половинный набор хромосом)

Как он обозначается?

ВОПРОС: В результате каких процессов в ходе митоза или мейоза нарушается число хромосом? Строение хромосом?

ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ – изменение количества хромосом, кратное гаплоидному набору

Тетраплоидия- 4n

Триплоидия -3n

Анеуплоидия – изменения числа одной или нескольких хромосом (моносомия, полисомия, трисомия)

ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ (АБЕРРАЦИИ)

  • Делеция- выпадение участка хромосомы
  • Дупликация – удвоение участка хромосомы
  • Инверсия- поворот участка хромосомы на 180 град
  • Дефишенси – концевые нехватки хромосом
  • Транслокация- обмен участками между хромосомами
  • Кольцевая хромосома

ВОПРОС: Как вы думаете, могли ли указанные изменения числа и строения хромосом сыграть определенную роль в эволюции?

4. Характеристика хромосомных болезней

4. 1. Синдром Дауна

Трисомия 21. (ХХ +21, ХУ +21)

Частота встречаемости примерно 1:800. Зависит от возраста матери. Существенно возрастает после 35 лет, а после 45 лет составляет 1:12. Около 2% детей имеют мозаичную форму заболевания ( не все клетки имеют аномальный набор хромосом). В этом случае симптомы болезни несколько смягчены.

Симптомы синдрома

– монголоидный разрез глаз

– эпикант

– плоская спинка носа

-деформированные ушные раковины

– короткие и широкие кисти

– деформация грудной клетки

– помутнение хрусталика

– дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородки

– пороки развития ЖКТ

– гипоплазия почек

– лейкозы

– умственная отсталость

Врожденные пороки внутренних органов часто приводят к летальному исходу в первые пять лет жизни

Лечение –  врожденные пороки устраняются оперативно, проводятся общеукрепляющие процедуры, защита от инфекций, укрепление физического здоровья.

Многие больные могут дожить до 50 лет.

Надо отметить, что люди с синдромом Дауна адаптируемы, при наличии грамотного ухода и лечения могут участвовать в общественной жизни, работать самостоятельно. Они весьма дружелюбны и контактны.

4. 2. Синдром Патау.

Это трисомия 13 (ХХ+13, ХУ+13). Частота встречаемости 1:5000-1:7000. От возраста родителей не зависит.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития дети с таким заболеванием умирают в первые недели жизни. 95% умирает до года, есть случаи продолжительности жизни до 5 и даже 10 лет.

Симптомы болезни

-низко расположенные ушные раковины

-расщелина верхней губы и неба

-дефект скальпа

-полидактилия кистей и стоп

-флексорное положение кистей

-стопа-качалка

-микроцефалия

-гипоплазия мозжечка

-микрофтальмия

-дефекты развития сердца

-пороки развития ЖКТ

-кисты почек

-удвоение мочеточников

-крипторхизм

Лечение – операция по поводу врожденных дефектов, профилактика простудных и инфекционных заболеваний

4. 3. Синдром Эдвардса

Трисомия 18 (ХХ+18, ХУ+18). Частота встречаемости 1:5000-1:7000. Соотношение мальчиков и девочек равно 1:3.

Характерны множественные пороки развития- микрофтальмия, микроцефалия, пороки ЖКТ, развития сердца, расщелина неба, недоразвитие выделительной системы и половых органов.

Такие дети погибают в 90% случаев до года.

4. 4. Полисомия по половым хромосомам

4. 4. 1. Синдром трипло-Х ( 47 ХХХ)

Среди новорожденных девочек частота 1:1000. Чаще всего такие больные выявляются случайно, в ходе скриннинговых исследований.

У женщин с тремя Х-хромосомами не отмечены умственные отклонения и нарушения половой функции. Но с возрастание числа Х хромосом (48 ХХХХ,49 ХХХХХ) приводит к нарушению психических функций, черепно-лицевому дизморфизму,аномалиям зубов,скелета и половых органов. Однако даже женщины с тетрасомией по Х-хромосоме имеют потомство.

4. 4. 2. Синдром Клайнфельтера

Включает в себя случаи полисомий по половым хромосомам, при которых есть не менее двух Х-хромосом и не менее одной У-хромосомы. Наиболее часто встречается синдром с сочетанием 47 ХХУ. Частота встречаемости 1:500 – 1:750 среди новорожденных мальчиков.

Присутствие У- хромосомы определяет развитие мужского пола. До периода полового созревания ребенок развивается нормально, отмечается лишь небольшое отставание в психическом развитии. Далее наблюдается недоразвитие семенников и вторичных мужских половых признаков.

У больных отмечается высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Больные бесплодны.

4. 4. 3. Синдром полисомии по У-хромосоме

47 ХУУ встречается с частотой 1:1000 у новорожденнных мальчиков.

Больные имеют рост выше среднего, склонны к агрессивному, асоциальному поведению. Отклонений в половом развитии нет.

4. 4. 4. Синдром Шерешевского-Тернера

Единственная форма моносомии у живорожденных.

Частота 1:2000-1:5000 у новорожденных девочек. Кариотип 45ХО (45Х). Встречаются и другие формы кариотипов, например, когда одна Х-хромосома кольцевая.

Симптомы

-маленький рост взрослого(до 130 см)

-крыловидные складки на шее

-низкий рост волос на шее

-короткая шея

-изменение ногтей

-высокое небо

-врожденные пороки сердца и почек

-гипоплазия матки и маточных труб

Лечение- гормональная терапия, хирургическое лечение пороков сердца, пластическая хирургия

4. 4. 5. Синдром кошачьего крика

Делеция короткого плеча пятой хромосомы (5р-) . Частота встречаемости 1:45000.

Клиническая картина сильно варьирует у разных больных. Наиболее характерный признак -“кошачий крик”, обусловленный изменением строения гортани. Имеются изменения мозгового черепа и лица- лунообразное лицо, микроцефалия,эпикант, антимонголоидный разрез глаз. Ушные раковины расположены низко. Встречаются врожденные пороки сердца, изменений костной системы(синдактилия)

Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков. Большинство больных погибает в первый год жизни, около 10% доживают до 10 лет, есть случаи описания больных в возрасте 50 лет и старше.

Лечение- оперативное удаление пороков сердца, профилактика инфекционных заболеваний, массаж.

Многие признаки этого заболевания способны со временем исчезнуть- например, лунообразное лицо и “кошачий крик”.

5. ВЫВОДЫ

В заключение необходимо отметить факторы риска рождения детей с хромосомными болезнями. Это важно для проведения профилактических мероприятий по предотвращению возникновения подобных аномалий.

После многолетних исследований удалось сделать следующие выводы

Люди, имеющие трисомию или иные виды анеуплоидий, имеют высокий риск рождения ребенка с анеуплоидией.

Кровное родство родителей может повышать риск трисомии потомства.

Частота нерасхождения хромосом зависит от возраста матери. После 45 лет каждая беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью

Ранее были разработаны таблицы для расчета риска рождения детей у родителей, имеющих в кариотипе отклонения. В настоящий момент необходимость в таких таблицах отпала, так как современные методы пренатальной диагностики позволяют установить диагноз эмбриона и плода.

ТЕСТ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ МАТЕРИАЛА

Выберите один правильный ответ

1. Что такое хромосомные болезни?

а) изменение числа хромосом

б) изменение строения хромосом

в) изменение числа и строения хромосом

г) нет правильного ответа

2. Кариотип при синдроме Дауна

а) ХХ+21,ХУ+21

б) ХХ+13, ХУ+13

в) 5р-

г) ХХ+18,ХУ+18

3. Кариотип ХХ+18 или ХУ+18 соответствует:

а) С. Дауна

б)С. Патау

в) С. Эдвардса

г) С. кошачьего крика

4. Частота какого синдрома зависит от возраста матери?

а) Патау

б) Клайнфельтера

в) Шерешевского-Тернера

г) Дауна

5. К какому синдрому относятся следующие признаки?

– стопа-качалка, флексорное положение кистей, деформация черепа, пороки ЖКТ

а)С. Эдвардса

б) С. Шерешевского -Тернера

в) С. Патау

г) С. Клайнфельтера

6. Установите соответствие

С. Шерешевского-Тернера

С. Клайнфельтера

С. Дауна

С. кошачьего крика

а) 5р-

б) 47 ХХУ

в) ХХ+21

г) 45ХО

7. Дайте определение

Делеция

Анеуплоидия

Геномные мутации

Мозаицизм

ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ ТЕСТА

Дать один правильный ответ

В 2. А 3. В 4. Г 5. А

Установить соответствие

1 – г

2 – б

3 – в

4 – а

Дать определение

  • Делеция – выпадение участка хромосом
  • Анеуплоидия – изменения числа отдельных хромосом набора
  • Геномная мутация – изменение числа хромосом генома
  • Мозаицизм – наличие в клетках организма одновременно нормального и патологического набора хромосом

Синдром Шершевского — Тернера. Секреты наследственности человека

Синдром Шершевского — Тернера

Отсутствие одной из хромосом диплоидного набора в генетике называется моносомией (греч. monos — один). В этом случае в клетках присутствует лишь одна из двух гомологичных хромосом. В подавляющем большинстве случаев зародыши с такой аномалией нежизнеспособны. В частности, именно такие случаи пополняют печальную статистику самопроизвольных абортов на ранних стадиях беременности. Единственный случай, когда на свет может появиться жизнеспособный ребенок не с 46, а с 45 хромосомами, ситуация, когда у него отсутствует одна из двух X хромосом. В медицинской литературе такое нарушение впервые было документально зафиксировано в 1926 г. Н. А. Шершевским и примерно десятилетие спустя более подробно охарактеризовано Тернером. Поэтому в современной медицинской литературе синдром носит название синдрома Шершевского — Тернера. Примерно в половине случаев синдром возникает также в результате отсутствия одного из фрагментов X хромосомы. В целом, такие новорожденные выглядят как девочки, однако их половые органы и вторичные половые признаки остаются недоразвитыми. Половые железы, как правило, отсутствуют, яичников нет вовсе, обычно вместо них удается обнаружить лишь тяжи из соединительной ткани. Маточные трубы и сама матка остаются недоразвитыми. Нечего и говорить, что подобные больные являются стерильными. Месячные отсутствуют, к деторождению женщины с таким синдромом не способны. Уровень женских половых гормонов у них снижен, поэтому волосы на лобке и под мышками с возрастом растут плохо. Женская грудь практически отсутствует, пигментация сосков слабая. Строением узкого таза и широким поясом верхних конечностей такие девушки немного напоминают мужчин. Внутренние углы глаз у них часто оказываются выше наружных.

Для синдрома характерны разнообразные пороки, включая различные пороки сердца вроде отсутствия межжелудочковой перегородки, а также низкий рост. Девочки уже в школе начинают отставать в развитии от своих сверстниц. В среднем они ниже детей того же возраста на 20–30 см, а рост взрослых людей с таким синдромом редко превышает 135 см. Возможно, низкорослость людей с синдромом Шершевского — Тернера связана с неспособностью клеток их костной ткани воспринимать гормон роста. Сам по себе низкий растете не является прямым указанием на тот или иной синдром, однако, специальное исследование показало, что среди низкорослых девочек в Санкт-Петербурге около 1,5 % не имеют одной из двух X хромосом.

У детей с этим синдромом формируется бочкообразная грудная клетка, уши оттопырены и низко расположены. Опытный врач в состоянии заподозрить наличие синдрома Шершевского — Тернера у новорожденной уже по внешнему виду ребенка. У таких девочек короткая шея с характерными перепончатыми кожными складками, ее голени, стопы и кисти отечны благодаря недоразвитости лимфатических сосудов, расстояние между сосками увеличено, ногти часто недоразвиты, нижняя челюсть маленькая. Иногда такие девочки рождаются с добавочным шестым пальцем (полидактилия). Несколько смягчить проявление синдрома можно с помощью гормональной терапии, искусственно вводя пациенткам гормоны женских половых желез.

Выявить такую аномалию для специалиста несложно. Дело в том, что еще в 1949 г. два канадских ученых — Барр и Бертрам — обнаружили, что при окрашивании клеток млекопитающих женского пола в их ядрах под микроскопом удается разглядеть маленькое компактное тельце. В ядрах мужских клеток такого тельца обнаружить не удавалось. Впоследствии выяснилось, что это таинственное пятно есть не что иное, как одна из двух X хромосом, которая перестает работать и чрезвычайно уплотняется. Ученые назвали его «половым хроматином». Впоследствии же за ним закрепилось название «тельце Барра». У женщин с хромосомным набором XX во всех диплоидных клетках в результате стандартной процедуры окрашивания легко удается выявить такое тельце. Образец клеток для исследования можно получить в результате банального мазка, взятого из ротовой полости. Ее поверхность покрыта эпителиальными клетками, которые постоянно слущиваются по мере старения. Следовательно, в каждом нашем плевке и в капле слюны есть клетки, годные для цитологических исследований.

Так вот, у женщин с синдромом Шершевского — Тернера телец Барра в клетках нет! Любопытная получается ситуация. С одной стороны, одна из X хромосом в клетках женского тела вроде бы не работает, она «выключена». Следовательно, активность генов, расположенных в этой хромосоме, вроде бы и не нужна для нормального развития. С другой стороны, отсутствие второй X хромосомы приводит к тяжелым последствиям, главным из которых является полное бесплодие. Парадокс! Получается, что копии генов X хромосомы все-таки важны для каких-то процессов определения пола. Каких и когда? Загадка и простор для будущих исследований!

Вероятно, частота возникновения оплодотворенных яйцеклеток лишь с одной X хромосомой гораздо выше, чем вероятность обнаружения синдрома у новорожденных девочек. Такая ситуация возникает потому, что около 20 % всех самопроизвольных абортов происходит именно благодаря синдрому Тернера. Только 2 % женщин, беременных плодом с этим синдромом, рождают на свет жизнеспособного младенца. Организм матери как бы старается сам избавиться от генетически дефектного плода еще до родов. Биологический механизм такого явления остается пока неясным.

Любопытно, что иногда нарушения развития, характерные для синдрома Шершевского — Тернера, встречаются и у мужчин. У них также отмечают низкий рост, характерные шейные складки, «антимонголоидный» разрез глаз, деформацию грудной клетки и другие костные аномалии. При этом наружные половые органы имеют вполне мужской облик, хотя яички остаются недоразвитыми. Самое удивительное, что клетки таких больных имеют типичный для мужчин набор хромосом XY! Как объяснить такой феномен? Пока он остается одной из многих загадок, связанных с определением пола у человека.

Синдром кошачьего крика, диагностированный у 21-летней женщины с помощью сравнительной геномной гибридизации

Введение

Синдром cri-du-chat (CdCS), или кошачье мяуканье, — это заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5. Размер потери генетического материала варьируется и колеблется от всего плеча до области 5p15.2. . Этот синдром поражает от 1 из 15 000 до 1 из 50 000 жителей 1 , 2 .

Диагноз CdCS подозревается у младенцев с сильным плачем, похожим на кошачье мяуканье; размер и вес менее двух стандартных отклонений; гипотония; задержка психомоторного развития и особенности лица, характеризующиеся округлым лицом, гипертелоризмом, широкой спинкой носа, эпикантическими складками, микрогнатией и низкой имплантацией ушей 3 .Заболевание подтверждается с помощью цитогенетических методов, таких как кариотип, с помощью световой микроскопии с G-полосами высокого разрешения. Гибридизационная флуоресценция in situ (HFIS) должна выполняться в качестве первого молекулярно-цитогенетического теста с использованием специфического зонда, включающего область 5p15.2 4 , 5 , для тех, у кого имеется подозрительный фенотип и неизмененный кариотип.

Чтобы найти этиологию у пациентов с необъяснимой умственной отсталостью и неспецифическими фенотипическими признаками, например, у взрослых пациентов с характеристиками CdCS, была предложена сравнительная геномная гибридизация с помощью микрочипов (a-CGH), которая представляет собой другой молекулярный цитогенетический тест.Этот тест исследует весь геном и может найти числовые и структурные хромосомные изменения, подобные тем, которые диагностируются с помощью кариотипа, при этом выявляя потери или излишки генетического материала с более высоким уровнем разрешения, чем при диагностике с помощью обычных цитогенетических методов 6 .

Целью данного отчета является представление случая 21-летнего пациента с тяжелой умственной отсталостью необъяснимого происхождения и кариотипом, который не показал каких-либо цитогенетических изменений.a-CGH для этого пациента сообщил о микроделеции в 5p15.33 p14.3, что послужило основанием для диагноза CdCS.

История болезни

21-летняя пациентка, рожденная от неродственных родителей. Мать пациентки забеременела в возрасте 23 лет и получила адекватный дородовой уход с двумя акушерскими ультразвуковыми исследованиями, которые не выявили каких-либо аномалий. Роды произведены путем операции кесарева сечения в связи с переношенной беременностью и острым дистрессом плода. Новорожденный госпитализирован на 10 дней в связи с плохой аспирацией.

У пациента плохое психомоторное развитие, и он не получил никакого образования из-за проблем с обучаемостью и агрессией. Кроме того, к моменту осмотра она не могла говорить – только издавала звуки. Сфинктеры не контролируются, сама не моется и не ест, страдает трихотилломанией. Слуховые потенциалы показывают умеренную двустороннюю гипоакузию и отсутствие отклонений на эхокардиограмме. Кариотип с полосами G с уровнем разрешения 550 полос (согласно данным лаборатории) был выполнен в возрасте 1 года и показал хромосомную формулу 46, ХХ.

Физикальное обследование показало следующие особенности: дисморфический фасциит из-за битемпоральной депрессии, правая эпикантальная складка, большой нос с широкой переносицей, микроретрогнатия, постоянно большой открытый рот, макроглоссия, короткий подназальный желобок и одиночная поперечная ладонная складка (рис. 1). Были запрошены a-CGH и ядерно-магнитный резонанс, но они не были выполнены, потому что пациент сопротивлялся во время процедуры.


Рисунок 1
Пациент с синдромом крика.
Источник: Собственная разработка на основе данных, полученных в ходе исследования.

Генетический тест был проведен путем извлечения 10 мл периферической крови в две пробирки, одна с натрий-гепарином, а другая с этилендиаминтетрауксусной кислотой, которые впоследствии были отправлены в Лабораторию медицинской генетики Медицинского колледжа Бейлора. ДНК выделяли с помощью автоматизированного прибора для выделения нуклеиновых кислот (PerkinElmer Chemagen Technologie GmbH), позволяющего получать генетический материал. Хромосомный микрочиповый анализ высокого разрешения (HR-CMA) был выполнен с использованием 180 000 олигонуклеотидов, охватывающих весь геном, со средним разрешением 30 КБ.

Образец и контрольная ДНК были помечены по-разному с помощью флуоресценции и гибридизованы с олигонуклеотидами. Матрицы a-CGH, ​​используемые для анализа хромосомы 5p, были построены компанией Agilent Technologies на основе платформы, разработанной лабораторией (BMGL V8.1.1). Во время исследования ДНК зонд «Vysis Cri-du-Chat-Region Probe-LSI D5S23» был помечен зеленым флуорохромом, а «Vysis LSI EGR1» использовался для контроля и помечен оранжевым флуорохромом. Результаты были проанализированы с использованием количественных методов визуализации и аналитического программного обеспечения для идентификации исследуемых последовательностей ДНК, а также потери (делеции), усиления (дупликации) или нормальности копий на основе наличия или отсутствия сигналов для зондов D5S23 и EGR1.

Результат a-CGH пациента показал аномальную интерстициальную микроделецию 18 583MB в коротком плече хромосомы 5, 5p15.33p14.3, которое включает критическую область cri-du-chat. На рисунке 2 показана красная область, которая идентифицирует ДНК в делеции и включает критическую область CdCS. Черные пятна представляют собой хромосомы без избытка или дефицита генетического материала.


Рисунок 2
Графическое представление результатов сравнительной геномной гибридизации с помощью микрочипа.
Источник: Собственная разработка на основе данных, полученных в ходе исследования.

По микроделеции установлен диагноз синдром крика-дю-чата, OMIM № 123450. Поскольку у матери пациентки была перевязка маточных труб, а у отца не было репродуктивных ожиданий, тесты на наличие у кого-либо из них носителей сбалансированной транслокации, затрагивающей исследуемый участок хромосомы, не проводились. Оба родителя подписали информированное согласие на фотографирование и использование данных истории болезни.

Обсуждение

Лежен и др. 7 впервые описал CdCS в 1963 году.Такое название они дали синдрому из-за характерного крика больных младенцев, который напоминает мяуканье котенка. Распространенность очень низкая, хотя и оценивается в 1 на каждые 350 человек с умственной отсталостью 1 , 2 , 8 . Этот синдром вызван делецией короткого плеча хромосомы 5, которая может включать полную потерю материала короткого плеча или затрагивать только область 5p15.2 9 .

При CdCS потеря генетического материала в определенном локусе короткого плеча хромосомы 5 связана с определенными фенотипическими признаками у пораженных пациентов.Кроме того, была описана критическая область, расположенная на уровне 5p15.2, размером 1,7 МБ и тесно связанная с умственной отсталостью, задержкой речи, типичным плачем, микроцефалией и дисморфическими пучками 8 , 10 . Делеция в этой области подразумевает потерю генов CTNND2, которые кодируют белок 5-катенин, и MARCH6, который кодирует одноименный белок (мембрано-ассоциированный белок пальца RING-CH6). Первый участвует в подвижности клеток, выраженной на ранних стадиях развития нейронов, особенно в процессах клеточной миграции, что связано с характерной умственной отсталостью.Второй – убиквитин-лигаза E3, расположенная в мембранах эндоплазматического ретикулума, которая связана с типичным острым плачем, языковыми проблемами и чертами лица в CdCS 11 .

Кроме того, сообщалось о других генах с локусами 5p и клинической значимости в CdCS. SEMA5A (локус 5p15.31) кодирует белок семафорин 5А, связанный с умственной отсталостью, вызванной уменьшением числа нейронов, подлежащих дифференцировке, и с миграцией из зон нейрогенеза, что порождает изменения в организации слоев перивентрикулярной коры и основания ганглии 9 .SLC6A3 (локус 5p15.33) кодирует переносчик дофамина и связан с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и аутистическими чертами. CDh28, CDh22, CDh20 и CDH9 (локус с 5p14.1 по 5p14.3) кодируют критические кадгерины в клеточной адгезии во время образования синапсов и роста аксонов. Наконец, TERT (локус 5p15.33) продуцирует обратную транскриптазу, связанную с ускоренным укорочением теломер и преждевременным старением 11 , 12 .

В 2005 г. Zhang et al. 13 опубликовал исследование корреляции фенотип/генотип с использованием сравнительной геномной гибридизации на основе микрочипов.Они описали три смежные области на коротком плече хромосомы 5, названные MR (имея в виду умственную отсталость): область I с локусом 5p15. 31, размер 1,2 МБ, относящийся к умственной отсталости от умеренной до тяжелой степени; область II, ближайшая к области I, размером 8,9 МБ, связанная с менее тяжелой умственной отсталостью, и область III, проксимальная к области II, размером 13,8 МБ и без постоянного фенотипа. Умственная отсталость прогрессивно увеличивается с совместной потерей описанных областей, и критическая область будет включать МРТ.Кроме того, те же авторы специфически связали плач с областью 5p15.31, задержку речи с областью 5p15.32-15.33 и дисморфические признаки с областью 5p15.2-15.31 13 . Потеря генетического материала у этого пациента была локализована в области 5p15.33 p14.3, которая включает все фрагменты генетического материала, относящиеся к патологическому фенотипу при CdCS. Эта потеря объясняет тяжелую умственную отсталость, микроцефалию и выраженный языковой дефицит.

От 80% до 90% делеций, вызывающих CdCS, возникают de novo, примерно от 10% до 15% являются результатом несбалансированных транслокаций родительских клеток, а некоторые частные случаи связаны с редкими цитогенетическими изменениями 1 . Риск рецидива минимален в случаях, когда делеция является de novo; однако нельзя игнорировать возможность гонадного мозаицизма у одного из родителей. Вероятность выше и становится более важной в случаях семейной сбалансированной транслокации, включающей фрагмент 5p.Черрути и др. 14 ) показывают, что риск рождения потомства с несбалансированным хромосомным изменением колеблется от 8,7% до 18,8% и что он одинаков у носителей обоих полов. В случаях, подобных описанному здесь, сбалансированная транслокация у родителей, которая включала отсутствующий фрагмент 5p у пациента (5p15.33p14.3), должна быть исключена с помощью метафазного HFIS с использованием специфического зонда.

Пациенты с CdCS могут иметь типичный плач, низкий рост и вес, тяжелую задержку психомоторного развития, гипотонию, особенности лица 4 , 8 , периодическую рвоту, затрудненное дыхание, тяжелые заболевания сердца и желтуху, которые могут привести к смерти в течение первого года жизни 15 , хотя ни один из них не был обнаружен у пролеченного пациента.По мере роста больных лицо становится вытянутым, худым и асимметричным, нос становится более выступающим, ослабевают гипертелоризм, эпиканто и микрогнатия. Умственная отсталость проявляется у подростков и подростков, которые обычно не разговаривают и имеют периоды агрессивного поведения и членовредительства 9 , 15 ; все эти характеристики наблюдались у пролеченного пациента. Со временем фенотипические признаки у этих пациентов становятся менее специфичными, а клиническая диагностика затрудняется 16 .Дифференциальный диагноз у взрослых пациентов без изменений кариотипа можно проводить на основании синдромов Мовата-Вильсона и Вольфа-Хиршхорна, моносомии 1p36, микроделеции 17q21 и др.

Обычно подозрение на диагноз ставится при появлении классических фенотипических признаков у детей младше одного года. Для его подтверждения необходимо провести кариотип с G-бэндами, который в зависимости от уровня разрешения может выявить полное или частичное отсутствие генетического материала в коротком плече хромосомы 5 17 .Однако диагностическая способность кариотипа при структурных хромосомных изменениях, таких как CdCS, варьируется в зависимости от того, наблюдаются ли хромосомы в прометафазе или метафазе, типа окрашивания и уровня разрешения, полученного в соответствии с наблюдаемыми полосами. В метафазных кариотипах с окрашиванием по Гимзе (G-полосы) и уровнями разрешения от 400 до 500 полос можно обнаружить изменения размером более 10 МБ. Диагностические возможности улучшаются, когда хромосомы наблюдают в прометафазе, что позволяет диагностировать потери или избытки генетического материала, превышающие 3MB 18 .

Кариотип пролеченного пациента был определен с использованием метафазных хромосом, имел разрешение 550 полос и не сообщал о каких-либо количественных или структурных изменениях, несмотря на наличие делеции 18MB в 5p, которая должна была быть обнаружена в этом исследовании. Это могло произойти из-за того, что хромосомный анализ с помощью цитогенетики является зависимым оператором, чего не происходит с a-CGH, ​​и имеет ограничения по уровню разрешения из-за трудностей визуализации конкретных областей с учетом характеристик окрашивания 18 .Следовательно, уровень полос, достигнутых на хромосоме 5, может быть не оптимальным для диагностики.

В тех случаях, когда кариотип не показывает каких-либо изменений, а фенотипические характеристики наводят на размышления, необходимо выполнить HFIS с использованием зондов, которые выявляют потери фрагментов разного размера в коротком плече хромосомы 5, включая области от 5p13 до p15; наиболее используемым является тот, который гибридизуется с критической областью CdCS 5p15.2 5 . В случае, описанном здесь, кариотип не был повторен, и HFIS не использовался, так как это был взрослый пациент без определенного фенотипа.

A-CGH был предложен для выявления специфической этиологии у пациентов с умственной отсталостью, аутизмом и множественными врожденными аномалиями 6 ; это молекулярный тест, который обнаруживает потери или избыток генетического материала меньше, чем те, которые диагностируются с помощью цитогенетических методов с помощью световой микроскопии. Однако он не чувствителен к обнаружению хромосомных перестроек, таких как сбалансированные транслокации, или указанию места вставки 19 . Частота диагностики у больных с задержкой психомоторного развития и умственной отсталостью увеличилась с 3% при кариотипе до 12.2% с a-CGH 6 .

Сравнительная геномная гибридизация доступна в Колумбии и проводится в двух лабораториях Боготы, округ Колумбия, или в референс-лабораториях Европы и США, как в случае с этим пациентом. Важность теста заключается в постановке диагноза и, таким образом, установлении прогноза и назначении дополнительных медицинских тестов и методов лечения, специфичных для синдрома, помимо предоставления консультаций по генетическим и репродуктивным вопросам 4 , 14 , 19 .

Выводы

В статье описан случай 21-летней пациентки. У пациента была тяжелая умственная отсталость необъяснимого происхождения, с неизмененным кариотипом и a-CGH с микроделецией в 5p15.33 p14.3, что привело к диагнозу CdCS.

A-CGH следует проводить у взрослых пациентов с необъяснимой умственной отсталостью с кариотипом и без альтерации, чтобы получить этиологический диагноз, установить прогноз и провести дифференцированные вмешательства и генетическое консультирование.

Подтверждение

Не указано авторами.

Ссылки

Нибур Э. Синдром кошачьего крика: эпидемиология, цитогенетика и клинические особенности. Хам Жене. 1978;44(3):227-75. http://doi.org/dg22rm.

Хигураши М., Ода М., Иидзима К., Иидзима С., Такэсита Т., Ватанабэ Н. и др. Распространенность живорождений и последующее наблюдение синдромов пороков развития у 27 472 новорожденных. Мозг Дев. 1990;12(6):770-3. http://doi.org/fzcjnx.

Каджии Т., Хомма Т., Ойкава К., Фуруяма М., Каваразаки Т.Синдром кошачьего крика. Арч Дис Чайлд. 1966;41(215):97-101. http://doi.org/ddrh42.

Черрути-Майнарди П. Синдром кри-дю-Ша. Orphanet J Rare Dis. 2006;1(1):33. http://doi.org/dtcvdt.

Wang JC, Coe BP, Lomax B, MacLeod PM, Parslow MI, Schein JE, et al. Инвертированная дупликация с терминальной делецией 5p и отсутствием кошачьего крика. Am J Med Genet A. 2008;146A(9):1173-9. http://doi.org/bqckc8.

Миллер Д.Т., Адам М.П., ​​Арадья С., Бизекер Л.Г., Бротман А.Р., Картер Н.П. и др.Консенсус: хромосомный микрочип — это клинико-диагностический тест первого уровня для лиц с отклонениями в развитии или врожденными аномалиями. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64. http://doi.org/ckmnsx.

Lejeune J, Lafourcade J, Berger R, Vialatte J, Boeswillwald M, Se-ringe P. [3 случая частичной делеции короткого плеча 5-й хромосомы]. CR Hebd Seances Acad Sci. 1963; 257:3098-102.

Cerruti-Mainardi P, Perfumo C, Cali A, Coucourde G, Pastore G, Cavani S и др.Клиническая и молекулярная характеристика 80 пациентов с делецией 5p: корреляция генотип-фенотип. J Med Genet. 2001;38(3):151-8. http://doi.org/d7fnqb.

Дангаре Х.М., Ооммен С.П., Шет А.Н., Коши Б., Рошан Р., Томас М.М. и др. Синдром кошачьего крика: серия из пяти случаев. Индиан Дж. Патол Микробиол. 2012;55(4):501-5. http://doi.org/b4sd.

Симмонс А.Д., Пюшель А.В., Макферсон Дж.Д., Оверхаузер Дж., Ловетт М. Молекулярное клонирование и картирование человеческого семафорина F из интервала кандидатов в крики.Biochem Biophys Res Commun. 1998;242(3):685-91. http://doi.org/ffmjqp.

Нгуен Дж.М., Квалманн К.Дж., Окаша Р., Рейли А., Алексеев М.Ф., Кэмпбелл Д.Дж. Удаление 5p: текущие знания и будущие направления. Am J Med Genet C SeminMed Genet. 2015;169(3):224-38. http://doi.org/f7q8xn.

Оверхаузер Дж., Хуанг Х., Герш М., Уилсон В., МакМахон Дж., Бенгтссон У. и другие. Молекулярное и фенотипическое картирование короткого плеча хромосомы 5: сублокализация критической области для синдрома cri-du-chat.ХумМолек Жене. 1994;3(2):247-52. http://doi.org/d59n5c.

Zhang X, Snijders A, Segraves R, Zhang X, Niebuhr A, Albertson D, et al. Картирование с высоким разрешением отношений генотип-фенотип при синдроме cri du chat с использованием сравнительной геномной гибридизации. Am J Hum Genet. 2005;76(2):312-26. http://doi.org/bpqczv.

Cerruti-Mainardi P, Cali A, Guala A, Perfumo C, Liverani ME, Pastore G и др. Соотношение фенотип-генотип у 7 пациентов с 5p/аутосомными транслокациями.Риск для носителей транслокаций с участием 5p. Am J Hum Genet. 2000; А753:145.

Van Buggenhout GJ, Pijkels E, Holvoet M, Schaap C, Hamel BC, Fryns JP. Синдром кошачьего крика: изменение фенотипа у пожилых пациентов. Am J Med Genet. 2000;90(3):203-15. http://doi.org/b5kj72.

Мартинес-Фернандес М.Л., Бермехо-Санчес Э., Мартинес-Фриас М.Л. Ejemplos clinicos де alteraciones crípticas дель ADN, у guías пункт sospechar дие ип niño pueda tener alguna alteración críptica о молекулярном. SEMER-GEN-Medicina de Familia.2010;36(10):573-8. http://doi.org/cs5g3j.

Корниш К., Брамбл Д. Синдром кошачьего крика: корреляции генотип-фенотип и рекомендации по клиническому ведению. Dev Med Child Neurol. 2002;44(7):494-7. http://doi.org/b2nrnt.

Шаффер Л., Беджани Б.А. Взгляд цитогенетика на геномные микрочипы. HumReprodUpdate. 2004;10(3):221-6. http://doi.org/bqf4cv.

Салдарриага-Хил В. Де ла микроскопическое наблюдение за хромосомами в кариотипе лос массив-CGH в пренатальной диагностике.Преподобный Коломб Обстет Джинеколь. 2013;64(3):327-32.

Примечания

1 Saldarriaga W, Collazos-Saa L, Ramirez-Cheyne J. Синдром Cri-du-chat, диагностированный у 21-летней женщины с помощью сравнительной геномной гибридизации. Преподобный Фак. Мед. 2017;65(3):525-9. Английский. doi: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v65n3.57414. 2 Салдарриага В., Коллазос-Саа Л., Рамирес-Чейн Дж. [Синдром критического диагноза в женском 21 году сравнительной генетической диагностики]. Преподобный Фак. Мед. 2017;65(3):525-9.Английский. doi: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v65n3.57414.

Вклад авторов WS и JRC выполнили клиническую диагностику и анализ результатов a-CGH. Все авторы участвовали в обзоре литературы и написании документов.

Финансирование Авторами не указано.

Примечания автора

* Автор, ответственный за переписку: Вилмар Салдарриага. Кафедра морфологии, факультет здравоохранения, Университет дель Валье. Calle 4B № 36-00, корпус 116, этаж 1, Espacio 30.Телефон: +57 2 5285630, доб.: 4030; мобильный номер: +57 3164461596. Кали. Колумбия. Электронная почта: [email protected]

Заявление о конфликте интересов

Конфликт интересов Авторами не заявлено.

Синдром кошачьего крика Статья


Непрерывное образование

Синдром кошачьего крика — генетическое заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5.Название синдрома означает «кошачий крик» и описывает основной клинический признак — пронзительный монохроматический кошачий крик. Клиническая картина, тяжесть и прогрессирование заболевания варьируют в зависимости от участка удаленной хромосомы. Это расстройство часто характеризуется отличительными чертами лица, задержкой развития и умственной отсталостью. Это упражнение иллюстрирует представление, оценку и стратегии лечения синдрома кошачьего крика и подчеркивает роль межпрофессиональной команды в уходе за больными пациентами.

Цели:

  • Опишите клиническую картину пациента с синдромом кошачьего крика.
  • Определите причину синдрома кошачьего крика.
  • Опишите варианты лечения синдрома кошачьего крика.
  • Обобщите важность улучшения координации между членами межпрофессиональной бригады для улучшения результатов лечения пациентов с синдромом кошачьего крика.

Введение

Cri-du-chat — это генетическое заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5. Название синдрома, означающее кошачий крик, , было придумано после основного клинического признака — пронзительного монохроматического звука. кошачий крик. Клиническая картина, тяжесть и прогрессирование заболевания различаются в зависимости от области удаленной хромосомы и от того, является ли она терминальной или интерстициальной.Другими словами, различия в фенотипе объясняются различиями в генотипе. Для этого расстройства характерны характерные черты лица, задержка развития и умственная отсталость.[1][2]

Этиология

Cri-du chat возникает в результате частичной или полной делеции хромосомы 5p. Большинство делеций происходит de novo . Делеции происходят как случайные события во время формирования половых клеток в раннем развитии плода.От 80% до 90% имеют отцовское происхождение, что может возникнуть в результате хромосомного разрыва во время образования гамет. Остальные 10-15% являются результатом несбалансированной родительской транслокации. Более того, от 80 до 90% случаев обусловлены терминальными делециями хромосомы 5, а от 3 до 5% — интерстициальными делециями. Мозаицизм, инверсии и кольцевые хромосомы являются менее распространенными механизмами.[2]

Эпидемиология

Хотя кошачий крик считается редким заболеванием, это одна из наиболее распространенных хромосомных аномалий.Заболеваемость колеблется от 1 на 15 000 до 1 на 50 000 живорожденных младенцев. Заболеваемость у женщин несколько выше, чем у мужчин. Точная заболеваемость и распространенность во всем мире и среди рас не установлена. Точно так же неясны конкретные факторы риска, связанные с пренатальными событиями или возрастом родителей. Тем не менее, есть отдельные сообщения о воздействии радиации на родителей, повышенной рвоте, анорексии и токсемии.[3]

Патофизиология

Пациенты демонстрируют фенотипическую и генотипическую изменчивость.Исследования показали, что частичная делеция короткого плеча хромосомы 5 является причиной характерного фенотипа. Фенотип можно идентифицировать, несмотря на то, что вариации размера делеции привели к теории о том, что критическая область отвечает за характерный признак гемизиготности. Идентифицирована область 5p15.2, и люди с делецией хромосомы 5, которая не включает эту область, не демонстрируют типичный фенотип, а в некоторых случаях даже нормальны.

Цитогенетические исследования помогли идентифицировать две области, 5p15.3, который отвечает за характерный крик, и 5p15.2, который отвечает за другие важные клинические признаки. Точно так же были определены другие области для дополнительных признаков, таких как задержка речи и дисморфизм. Следовательно, клинические проявления зависят от удаления критической области. Еще одним важным фактором в проявлении является размер, а также тип делеции и является ли она интерстициальной или терминальной.

Наиболее характерной чертой этого заболевания является пронзительный плач, а патогенез объясняется анатомическим изменением морфологии гортани, которое может быть результатом:

  • Гипоплазия гортани
  • Узкая или ромбовидная гортань
  • Аномальное воздушное пространство в задней области во время фонации
  • Однако не все пациенты с аномальным плачем имеют вышеперечисленные признаки.Поэтому могут быть и неврологические изменения [3].

    История и физика

    Неонатальный период

    В неонатальном периоде наиболее характерным признаком является пронзительный монотонный крик, который обычно исчезает в течение первых нескольких месяцев жизни. Крик не ограничивается только этим синдромом и, как известно, сопровождает некоторые другие неврологические расстройства. Новорожденные также имеют низкий вес при рождении и микроцефалию, а также асфиксию, мышечную гипотонию и нарушение всасывания.Это приводит к нарушениям роста и развития в течение первых нескольких лет жизни. Имеются сообщения о рецидивирующих респираторных и кишечных инфекциях.[3]

    Общая характеристика

    (а) Черепно-лицевые аномалии

    • Микроцефалия
    • Лунное лицо
    • Гипертелоризм
    • Выраженные эпикантальные складки
    • Большая переносица
    • Опущенные уголки рта
    • Короткий фильтр
    • Преждевременная седина
    • Аномальные складки при поперечном сгибании

     Нечасто:

    • Наклонные вниз глазные щели
    • Низко посаженные уши
    • Узкие слуховые проходы
    • Преаурикулярные метки
    • Глухота
    • Близорукость и катаракта
    • Повышенная чувствительность школьников к метахолину
    • Гипоспадия и крипторхизм

    С возрастом изменяются следующие признаки:

    • Гипотония в периоде новорожденности сменяется гипертонией
    • Выраженная микроцефалия
    • Выступающая надглазничная дуга
    • Зубные аномалии прикуса
    • Лунное лицо превращается в более узкое вертикальное лицо во взрослом возрасте

    (b) Другие аномалии, которые могут присутствовать

    • Повышенная чувствительность к звуку
    • Заболевания сердца, включая врожденные пороки сердца
    • Гемангиома кожи
    • Почечная патология

    (c) Орофациальные аномалии

    • Высокое небо
    • Микроретрогнатия нижней челюсти
    • Гипоплазия эмали
    • Хронический пародонтит

    (d) Развитие и поведенческие проявления

    • Гиперактивность
    • Самоповреждающее поведение
    • Повторяющиеся движения
    • Нежный характер
    • Навязчивая привязанность к объектам
    • Понимание речи лучше, чем их способность выражать или общаться[2]

    Оценка

    Антенатально  

    Cri du chat можно диагностировать с помощью амниоцентеза во время антенатального периода, когда будет видна делеция хромосомы 5.Структурные аномалии видны на УЗИ. Кроме того, у плодов с мозаицизмом могут проявляться фетоплацентарные и фето-амниотические хромосомные аномалии наряду с микроцефалией и гипоплазией мозжечка.[3][4][5][6]

    После рождения

    Диагноз может быть поставлен на основании клинических данных. Возникновение специфических характерных признаков, таких как микроцефалия, низкий вес при рождении, лунообразное лицо, мышечная гипотония и кошачий крик вместе должно вызвать клиническое подозрение на это состояние.Иногда это может быть сложно, потому что признаки могут быть неочевидными, поскольку у пациентов наблюдаются цитогенетические вариации, ведущие к фенотипическим вариациям. Клинические признаки, а также тяжесть и прогноз могут определяться размером и положением делеции.

    При наличии клинического подозрения одним из первых тестов, который может подтвердить диагноз, является анализ кариотипа. Однако в случаях, когда клиническое подозрение является высоким при наличии нормального кариотипа, могут быть проведены дополнительные специфические тесты, такие как FISH, CGH (сравнительная геномная гибридизация) или количественная ПЦР (полимеразная цепная реакция).

    FISH привел к улучшению диагностики генетических нарушений, вызванных делецией хромосом, и предоставил фенотипическую карту и связанный с ней геном человека. Новые методы, такие как CGH, открыли новые двери, включив весь геном и связанные с ним маркеры, которые могут идентифицировать генетические изменения.

    Было проведено очень мало исследований результатов МРТ. Тем не менее, гипоплазия моста, по-видимому, является наиболее распространенным признаком. Эта презентация связана с другими находками, такими как гипоплазия мозжечка и микроцефалия, а также аномалии мозолистого тела.Также наблюдались супратенториальные аномалии.[2][7]

    Лечение/управление

    Не существует специфического лечения пациентов из-за раннего развития повреждения головного мозга во время эмбрионального развития. Тем не менее, реабилитация приносит пользу пациентам, особенно при раннем вмешательстве. Этот подход продемонстрировал улучшение прогноза, а также социальной адаптации.

    В период новорожденности физиотерапию следует начинать в первую неделю жизни, чтобы помочь при любых затруднениях глотания и всасывания.Грудное вскармливание по-прежнему возможно, и интенсивная терапия требуется редко.[8][1][9]

    Физиотерапия, психомоторика и логопедия рекомендуются для лечения задержки психомоторного развития и речи. У больных часто отмечается сенсоневральная глухота; поэтому аудиометрические исследования должны проводиться у всех детей. Другие полезные методы лечения включают операцию, специальную диету и здоровый образ жизни.

    Семьи должны быть вовлечены в уход за пациентом. Они должны получить информацию о заболевании и доступных группах поддержки.

    Услуги генетического консультирования следует предлагать при последующих беременностях.[3][10]

    Дифференциальная диагностика

    Дифференциальный диагноз синдрома кошачьего крика включает следующее:

    • Множественные врожденные аномалии
    • Другие синдромы аутосомной моносомии или трисомии
    • Синдромы умственной отсталости
    • Синдром Патау
    • Синдром Вольфа-Хиршхорна

    Прогноз

    Показатели заболеваемости и смертности снижаются после первых нескольких лет жизни.По имеющимся данным, 75% смертей происходит в течение первого месяца жизни, и около 90% смертей приходится на первый год жизни. Важно отметить, что тип, размер и расположение делеции (делеций) существенно влияют на прогноз.

    Одним из важнейших факторов прогноза заболевания является ранняя диагностика. Ранняя диагностика позволяет своевременно проводить лечебные мероприятия для улучшения исходов физического и психомоторного развития и способствует социальной адаптации.[2]

    Осложнения

    Синдром кошачьего крика представляет собой хромосомную делецию, вызванную частичной делецией р-плеча хромосомы 5. Осложнения могут включать следующее:

    • Пороки сердца или других органов
    • Сколиоз
    • Плохой мышечный тонус
    • Проблемы со слухом или зрением
    • Интеллектуальные нарушения

    Сдерживание и обучение пациентов

    Помимо пациентов, семьям пострадавших приходится иметь дело с повышенным стрессом из-за неадекватного поведения пациента.Пациенты и их семьи нуждаются в поддержке со стороны медицинских работников, других семей и друзей. Семьи должны быть информированы о самой последней информации о синдроме и обеспечены необходимыми ресурсами.

    Жемчуг и другие предметы

    • Cri-du-chat — редкое генетическое заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5.
    • Различия в фенотипе объясняются различиями в генотипе, который также играет роль в тяжести и прогнозе.
    • Наиболее характерная находка — пронзительный монотонный крик. Другие особенности включают микроцефалию, низкий вес при рождении, гипотонию, задержку психомоторного развития и черепно-лицевые пороки развития.
    • Возможен клинический диагноз. Однако анализ кариотипа может подтвердить диагноз, если клинические подозрения высоки.
    • При наличии нормального кариотипа и при высоком клиническом подозрении могут быть проведены более специфические цитогенетические исследования, такие как FISH или CGH.
    • Управление вращается вокруг физиотерапевтических и реабилитационных программ как можно раньше, что улучшит прогноз и социальную адаптацию.
    • Заболеваемость и смертность наиболее высоки в первые годы жизни. Девяносто процентов смертей приходится на первый год.

    Улучшение результатов работы команды здравоохранения

    Cri du chat управляется межпрофессиональной командой, в которую входят медсестры, терапевты, социальные работники и диетологи.Специфического лечения для пациентов не существует из-за раннего развития поражения головного мозга во время эмбрионального развития. Тем не менее, реабилитация приносит пользу пациентам, но чем раньше она начата, тем лучше результаты. Такой подход к лечению улучшает прогноз, а также социальную адаптацию. В период новорожденности физиотерапию следует начинать в первую неделю жизни, чтобы помочь при любых затруднениях при глотании и всасывании. Грудное вскармливание по-прежнему возможно, и интенсивная терапия требуется редко.[8][1][9]


    (PDF) Синдром кошачьего крика

    Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1:33 http://www.OJRD.com/content/1/1/33

    Страница 8 из 9

    (номер страницы не указан) для цитирования)

    34. Stathopulu E, Mackie Ogilvie C, Flinter FA: терминальная делеция

    хромосомы 5p у пациента с фенотипическими признаками синдрома

    Lujan-Fryns. Am J Med Genet A 2003, 119:363-6.

    35. Martinez JE, Tuck-Muller CM, Superneau D, Wertelecki W: Фертильность

    и синдром крика.Клин Жене 1993, 43:212-214.

    36. Tamraz J, Rethoré MO, Lejeune J, Outin C, Goepel R, Stievenart JL,

    Iba-Zizen MT, Cabanis EA: Morphométrie encéphalique en IRM

    dans la maladie du cri du chat. По поводу нескольких пациентов,

    , avec revue de la littérature. Энн Жене 1993, 36:75-87.

    37. De Michele G, Presta M, Di Salle F, Serra L, Mazzaccara A, Della

    Rocca G, Ambrosio G, Filla A: Гипоплазия червя мозжечка в случае синдрома cri-du-chat.Acta Neurol (Наполи) 1993, 15:92-6.

    38. Balci S, Oguz KK: Синдром Cri-du-chat, связанный с

    арахноидальной кистой, вызывающей тривентрикулярную гидроцефалию. Клин Дайсмор-

    фол 2001, 10:289-290.

    39. Лежен Дж., Реторе М.О., Петерс М., де Блуа М.С., Рабье Д., Парви П.,

    Барде Дж., Камун П.: Недостаточность критического состояния чата: кислоты, амины, плазмы,

    , маточные и мочеиспускательные вещества. Энн Жене 1990, 33:16-20.

    40. Peeters MA, Rethoré MO, Aris L, Megarbane A, Cattaneo F, Lejeune

    J: Метаболические аномалии при синдроме cri du chat (5p-) лимфоциты

    и синтез новопуринов.Энн Жене 1991,

    34:219-225.

    41. Tsao CY, Wenger GD, Bartholomew DW: Cri du chat синдром

    и сложный кариотип у пациента с инфантильными спазмами,

    гипсаритмией, некетотической гиперглицинемией и гетерото-

    пиа. Am J Med Genet A 2005, 134:198-201.

    42. Уилкинс Л.Е., Браун Дж.А., Вольф Б.: Психомоторное развитие у 65

    детей, воспитанных дома, с синдромом крика. J Pediatr

    1980, 97:401-405.

    43.Carlin ME: Улучшенный прогноз при синдроме cri-du-chat (5p-)

    . В материалах 8-го Конгресса Международной ассоциации

    научных исследований умственной отсталости Под редакцией: Фрейзер В. Эдинбург:

    Блэквелл; 1990:64-73.

    44. Корниш К.М., Пиграм Дж. Особенности развития и поведения при синдроме крика. Arch Dis Child

    1996,

    75:448-450.

    45. Корниш К.М., Мунир Ф. Навыки рецептивной и выразительной речи у

    детей с синдромом крика.J Commun Disord 1998,

    31:73-80.

    46. Cornish KM, Bramble D, Munir F, Pigram J: Когнитивное функционирование

    у детей с типичным синдромом cri du chat (5p-). Dev Med

    Child Neurol 1999, 41(4):263-6.

    47. Черрути Майнарди П., Гуала А., Пасторе Г., Поццо Г., Дагна Брикарелли Ф.,

    Пьерлуиджи М.: Психомоторное развитие при синдроме крика

    . Клин Жене 2000, 57:459-461.

    48. Франкенбург В.К., Доддс Дж.Б., Арчер П., Шапиро Х., Бресник Б.:

    Денвер II: основная редакция стандартизации скринингового теста развития Денвера

    .Педиатрия 1992, 89:91-97.

    49. Dykens EM, Clarke DJ: Корреляты неадекватного поведения у

    лиц с синдромом 5p- (cri du chat). Dev Med Child Neu-

    рол. 1997, 39:752-756.

    50. Clarke DJ, Boer H: Проблемное поведение, связанное с делецией синдромов Prader-Willi, Smith-Magenis и Cri du Chat-

    . Am J Ment Retard 1998, 103:264-271.

    51. Коллинз М.С., Корниш К.: Исследование распространенности стереотипов, членовредительства и агрессии у детей и молодых людей

    с синдромом кошачьего крика.J Intellect Disabil Res 2002,

    46:133-140.

    52. Саримски К.: Раннее игровое поведение у детей с синдромом 5p- (Cri-du-

    Chat). J Intellect Disabil Res 2003, 47:113-120.

    53. Gersh M, Goodart SA, Pasztor LM, Harris DJ, Weiss L, Overhauser J:

    Доказательства наличия отдельной области, вызывающей кошачий крик у

    пациентов с делецией 5p. Am J Hum Genet 1995, 56:1404-1410.

    54. Church DM, Bengtsson U, Nielsen KV, Wasmuth JJ, Niebuhr E:

    Молекулярное определение делеций различных сегментов dis-

    tal 5p, которые приводят к различным фенотипическим признакам.Am J Hum

    Genet 1995, 56:1162-1172.

    55. Черч Д.М., Ян Дж., Боциан М., Шианг Р., Васмут Дж.Дж.:

    Физическая и расшифрованная карта с высоким разрешением области Cri du Chat

    хромосомы человека 5p.

    Genome Res 1997, 7:787-801.

    56. Cerruti Mainardi P, Perfumo C, Calì A, Coucourde G, Pastore G,

    Cavani S, Zara F, Overhauser J, Pierluigi M, Dagna Bricarelli F: Клиническая и молекулярная характеристика

    80 пациентов с 5p

    делеция: корреляция генотип-фенотип.J Med Genet 2001,

    38:151-158.

    57. Simmons AD, Overhauser J, Lovett M: Выделение кДНК из критической области

    Cri-du-chat путем прямого скрининга библиотеки кДНК, специфичной для хромосомы

    5. Геном Res 1997, 7:118-127.

    58. Overhauser J, McMahon J, Oberlender S, Carlin ME, Niebuhr E, Was-

    muth JJ, Lee-chen J: Родительское происхождение делеций хромосомы 5

    при синдроме крика. Am J Med Genet 1990, 37:83-86.

    59. Медина М., Маринеску Р.К., Оверхаузер Дж., Косик С.К.: Гемизиготность

    дельта-катенина (CTNND2) связана с тяжелой умственной отсталостью

    при синдроме cri-du-chat. Геномика 2000,

    63:157-164.

    60. Оверхаузер Дж., Маринеску Р.С., Ченг М., Симмонс А., Викстед Д.,

    Робин Н.Х., Ловетт М.: Картирование генов в пределах критической области с уменьшенным cri-du-

    [аннотация]. Am J Hum Genet 1997, A136: 776.

    61. Hughes AE, McGibbon D, Woodward E, Dixey J, Doherty M: локализация гена хондрокальциноза на хромосоме 5p.

    Hum Mol Genet 1995, 4:1225-1228.

    62. Совместное исследование генетики астмы. Полногеномный поиск

    локусов предрасположенности к астме в этнически разнообразных

    популяциях. Природа Жене 1997, 15:389-392.

    63. Simmons AD, Pueschel AW, Mc Pherson JD, Overhauser J, Lovett M:

    Молекулярное клонирование и картирование человеческого семафорина F

    из интервала кандидатов Cri-du-Chat. Biochem Biophys Res

    Com 1998, 242:685-691.

    64. Israely I, Costa RM, Xie CW, Silva AJ, Kosik KS, Liu X: Делеция

    нейрон-специфического белка дельта-катенина приводит к тяжелой

    когнитивной и синаптической дисфункции. Curr Biol 2004,

    14:1657-1663.

    65. Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li K, Erlandsson F, Björkholm

    M, Gruber A, Blennow E, Xu D: делеция гена теломеразы

    обратной транскриптазы и гаплонедостаточность теломе-

    omere поддерживающая терапия при синдроме кошачьего крика.Am J Hum Genet

    2003, 72: 940-948.

    66. Marinescu RC, Johnson EI, Dykens EM, Hodapp RM, Overhauser J:

    Нет связи между размером делеции и

    уровнем задержки развития при синдроме cri-du-chat. Am J

    Med Genet 1999, 86(1):66-70.

    67. Корниш К.М., Кросс Г., Грин А., Уиллатт Л., Брэдш Дж.М.: нейропсихический

    холого-генетический профиль атипичного синдрома крика:

    последствия для прогноза.J Med Genet 1999, 36:567-570.

    68. Нибур Э.: Цитологические наблюдения у 35 человек с кариотипом 5p-

    . Гум Жене 1978, 42:143-146.

    69. Baccichetti C: Del(5p) без фенотипа “cri du chat”

    [аннотация]. Гум Жене 1982, 60:389.

    70. Baccichetti C, Lenzini E, Artifoni L, Caufin D, Marangoni P: Терминальная

    делеция короткого плеча хромосомы 5. Clin Genet 1988,

    34:219-223.

    71. Overhauser J, Golbus MS, Schonberg SA, Wasmuth JJ: Молекулярный анализ

    несбалансированной делеции короткого плеча хромосомы

    5, которая не дает фенотипа.Am J Hum Genet 1986,

    39:1-10.

    72. Cerruti Mainardi P, Calì A, Guala A, Perfumo C, Liverani ME, Pastore

    G, Overhauser J, Zara F, Pierluigi M, Dagna Bricarelli F: Фенотип-

    корреляция генотипа у 7 пациентов с 5p/ аутосомные транс-

    местоположения. Риск для носителей транслокаций с участием 5p

    [аннотация]. Am J Hum Genet 2000, A753: 145.

    73. Perfumo C, Cerruti Mainardi P, Calì A, Coucourde G, Zara F, Cavani

    S, Overhauser J, Dagna Bricarelli F, Pierluigi M: Первые три

    пациентов с синдромом мозаичного криза с двумя перестроенными

    клеточных линии.J Med Genet 2000, 37:967-972.

    74. Kitsiou S, Kolialexi A, Mavrou A: синдром Mosaic Cri du Chat

    у пациента с тремя клеточными линиями 5p. Prenat Diagn 2004,

    24:578-579.

    75. Леви Б., Данн Т.М., Керн Дж.Х., Хиршхорн К., Кардон Н.Б.: определение

    фенотипа dup5q с помощью молекулярно-цитогенетического анализа у

    пациента с dup5q/del 5p (cri du chat). Am J Med Genet 2002,

    108:192-197.

    76. Росси Э., Де Грегори М., Патричелли М.Г., Прампаро Т., Арджентьеро Л.,

    Джиглио С., Соста К., Форести Г., Зуффарди О: 8.Делеция 5 Mb в дистальном отделе

    5p у мужчины с подозрением на азооспермию. Am J Med Genet A

    2005, 133:189-192.

    77. Zhang X, Snijders A, Segraves R, Zhang X, Niebuhr A, Albertson D,

    Yang H, Gray J, Niebuhr E, Bolund L, Pinkel D: Картирование отношений генотип-фенотип с высоким разрешением

    в синдроме cri du chat

    с использованием массива сравнительной геномной гибридизации.

    Am J Hum Genet 2005, 76:312-326.

    Кариотип синдрома крика, иллюстрация Кариотип пациента с синдромом кошачьего крика (также известный как

    Кариотип синдрома кошачьего крика, иллюстрация Кариотип пациента с синдромом кошачьего крика (также известный как

    Javascript отключен! Пожалуйста, активируйте Javascript, чтобы использовать все функции нашего веб-сайта.

    дата фото:

    01.08.2020

    Формат изображения:

    5000×4000 пикселей

    Описание изображения:

    Кариотип синдрома кошачьего крика, иллюстрация Кариотип пациента с синдромом кошачьего крика (также известный как синдром кошачьего крика), компьютерная иллюстрация.Синдром кошачьего крика — это группа синдромов, включающая умственную отсталость, пронзительные звуки крика (как у кошки), микроцефалию, низкий вес при рождении, гипертелоризм, маленькую челюсть, низко посаженные уши, частичную перепонку пальцев рук или ног, кожные бирки. перед ухом, медленное развитие двигательных навыков и обезьянья складка на ладони. Синдром вызван отсутствием информации на хромосоме 5. Помеченная версия иллюстрации. *** Кариотип синдрома кошачьего крика, иллюстрация Кариотип пациента с синдромом кошачьего крика, также известным как синдром кошачьего крика, компьютерная иллюстрация

    Изображение предоставлено:

    ИМАГО / Научная фотобиблиотека

    Выберите лицензию на изображение:

    быстрая покупка добавить в корзину

    Показать фото с похожими ключевыми словами

    7.3 Ошибки в мейозе – Концепции биологии – 1-е канадское издание

    Выделение и микроскопическое исследование хромосом составляет основу цитогенетики и является основным методом, с помощью которого клиницисты обнаруживают хромосомные аномалии у людей. Кариотип — это число и внешний вид хромосом, включая их длину, характер исчерченности и положение центромер. Чтобы получить представление о кариотипе человека, цитологи фотографируют хромосомы, а затем вырезают и вставляют каждую хромосому в таблицу или кариограмму (рис. 7.7).

    Генетики используют кариограммы для выявления хромосомных аберраций

    Кариотип — это метод, с помощью которого признаки, характеризующиеся хромосомными аномалиями, могут быть идентифицированы в одной клетке. Чтобы определить кариотип человека, его клетки (например, лейкоциты) сначала берут из образца крови или другой ткани. В лаборатории изолированные клетки стимулируют к активному делению. Затем к клеткам применяется химическое вещество для остановки митоза во время метафазы.Затем клетки фиксируют на предметном стекле.

    Затем генетик окрашивает хромосомы одним из нескольких красителей, чтобы лучше визуализировать отчетливые и воспроизводимые образцы полос каждой пары хромосом. После окрашивания хромосомы просматривают с помощью светлопольной микроскопии. Опытный цитогенетик может идентифицировать каждую полосу. В дополнение к образцам полос хромосомы дополнительно идентифицируются на основе размера и расположения центромер. Чтобы получить классическое изображение кариотипа, в котором гомологичные пары хромосом выровнены в порядке номеров от самой длинной до самой короткой, генетик получает цифровое изображение, идентифицирует каждую хромосому и вручную упорядочивает хромосомы в этот образец.

    По сути, кариограмма может выявить генетические аномалии, при которых у человека слишком много или слишком мало хромосом на клетку. Примерами этого являются синдром Дауна , который идентифицируется по третьей копии хромосомы 21 , и синдром Тернера, который характеризуется наличием у женщин только одной Х-хромосомы вместо двух. Генетики также могут идентифицировать большие делеции или вставки ДНК. Например, синдром Якобсена, который включает в себя отличительные черты лица, а также пороки сердца и кровотечения, идентифицируется делецией на хромосоме 11.Наконец, кариотип может выявить транслокации, которые происходят, когда сегмент генетического материала отрывается от одной хромосомы и прикрепляется к другой хромосоме или к другой части той же хромосомы. Транслокации связаны с некоторыми видами рака, включая хронический миелогенный лейкоз.

    Наблюдая за кариограммой, генетики могут фактически визуализировать хромосомный состав человека, чтобы подтвердить или предсказать генетические аномалии у потомства еще до рождения.

    Нерасхождение, дублирование и удаление

    Из всех хромосомных нарушений аномалии числа хромосом легче всего идентифицировать по кариограмме.Нарушения числа хромосом включают дупликацию или потерю целых хромосом, а также изменения числа полных наборов хромосом. Они вызваны нерасхождением , которое происходит, когда пары гомологичных хромосом или сестринских хроматид не разделяются во время мейоза. Риск нерасхождения увеличивается с возрастом родителей.

    Нерасхождение может происходить как во время мейоза I, так и во время II с разными результатами (рис. 7.8). Если гомологичные хромосомы не разделяются во время мейоза I, в результате образуются две гаметы, у которых отсутствует эта хромосома, и две гаметы с двумя копиями хромосомы.Если сестринские хроматиды не разделяются во время мейоза II, в результате образуется одна гамета, в которой отсутствует эта хромосома, две нормальные гаметы с одной копией хромосомы и одна гамета с двумя копиями хромосомы.

    Рис. 7.8. После мейоза каждая гамета имеет по одной копии каждой хромосомы. Нерасхождение возникает, когда гомологичные хромосомы (мейоз I) или сестринские хроматиды (мейоз II) не разделяются во время мейоза.

     

    Особь с числом хромосом, соответствующим своему виду, называется эуплоидной; у человека эуплоидия соответствует 22 парам аутосом и одной паре половых хромосом.Человек с ошибкой в ​​числе хромосом описывается как анеуплоид, термин, который включает моносомию (потеря одной хромосомы) или трисомию (приобретение посторонней хромосомы). Моносомные человеческие зиготы, лишенные какой-либо одной копии аутосомы, неизменно не развиваются до рождения, потому что у них есть только одна копия основных генов. Большинство аутосомных трисомий также не развиваются до рождения; однако дупликации некоторых меньших хромосом (13, 15, 18, 21 или 22) могут привести к тому, что потомство выживет от нескольких недель до многих лет.Люди с трисомией страдают от другого типа генетического дисбаланса: избыточной дозы генов. Функции клеток откалиброваны по количеству генного продукта, произведенного двумя копиями (дозами) каждого гена; добавление третьей копии (дозы) нарушает этот баланс. Наиболее распространенной трисомией является хромосома 21, которая приводит к синдрому Дауна. Лица с этим наследственным заболеванием имеют характерные физические особенности и задержки в развитии в росте и познании. Частота синдрома Дауна коррелирует с возрастом матери, поэтому у пожилых женщин чаще рождаются дети с синдромом Дауна (рис. 7.9).

    Рис. 7.9 Частота рождения плода с трисомией 21 резко возрастает с возрастом матери.

     

    Концепция в действии


    Визуализируйте добавление хромосомы, которая приводит к синдрому Дауна, в этой видео-симуляции.

    У людей проявляются драматические вредные эффекты аутосомных трисомий и моносомий. Поэтому может показаться нелогичным, что человеческие женщины и мужчины могут нормально функционировать, несмотря на то, что у них разное количество Х-хромосом.Отчасти это происходит из-за процесса, называемого инактивацией X. В начале развития, когда эмбрионы самок млекопитающих состоят всего из нескольких тысяч клеток, одна Х-хромосома в каждой клетке инактивируется, конденсируясь в структуру, называемую тельцем Барра. Гены на неактивной Х-хромосоме не экспрессируются. Конкретная Х-хромосома (от материнского или отцовского происхождения), которая инактивируется в каждой клетке, является случайной, но как только происходит инактивация, все клетки, происходящие от этой клетки, будут иметь одну и ту же неактивную Х-хромосому.С помощью этого процесса самки компенсируют свою двойную генетическую дозу Х-хромосомы.

    У так называемых «черепаховых» кошек инактивация Х наблюдается в виде пестроты окраса шерсти (рис. 7.10). Самки, гетерозиготные по гену окраски шерсти, сцепленному с Х-хромосомой, будут проявлять один из двух разных окрасов шерсти в разных областях своего тела, в зависимости от того, какая Х-хромосома инактивирована в эмбриональной клетке-предшественнике этой области. Когда вы увидите черепаховую кошку, вы поймете, что это должна быть самка.

    Рис. 7.10. Эмбриональная инактивация одной из двух разных Х-хромосом, кодирующих разный окрас шерсти, приводит к появлению черепахового фенотипа у кошек. (кредит: Майкл Бодега) Фотография черепахового кота.

     

    У человека, несущего аномальное количество Х-хромосом, клеточные механизмы инактивируют все, кроме одной Х-хромосомы, в каждой из ее клеток. В результате Х-хромосомные аномалии обычно связаны с легкими умственными и физическими дефектами, а также с бесплодием.Если Х-хромосома вообще отсутствует, особь не будет развиваться.

    Было охарактеризовано несколько ошибок в числе половых хромосом. Лица с тремя Х-хромосомами, называемые трипло-Х, кажутся женщинами, но имеют задержки в развитии и сниженную фертильность. Набор хромосом XXY, соответствующий одному из типов синдрома Клайнфельтера, соответствует мужчинам с маленькими яичками, увеличенной грудью и редким оволосением на теле. Дополнительная Х-хромосома подвергается инактивации, чтобы компенсировать избыточную генетическую дозу.Синдром Тернера, характеризующийся набором хромосом Х0 (т. е. только одной половой хромосомой), соответствует женскому полу с низким ростом, перепончатой ​​кожей в области шеи, нарушениями слуха и сердца и бесплодием.

    Человек с более чем правильным числом наборов хромосом (два для диплоидных видов) называется полиплоидным. Например, оплодотворение аномальной диплоидной яйцеклетки нормальной гаплоидной спермой даст триплоидную зиготу. Полиплоидные животные чрезвычайно редки, всего несколько экземпляров среди плоских червей, ракообразных, амфибий, рыб и ящериц.Триплоидные животные бесплодны, потому что мейоз не может нормально протекать с нечетным числом наборов хромосом. Напротив, полиплоидия очень распространена в царстве растений, и полиплоидные растения, как правило, крупнее и крепче, чем эуплоиды их видов.

    Клинический профиль и хромосомный микрочиповый анализ у шести пациентов

    Синдром кошачьего крика — это хромосомное заболевание, вызванное делецией короткого плеча хромосомы 5. Тяжесть заболевания, уровни задержки интеллектуального развития и развития, а также прогноз пациента были в зависимости от размера и положения удаления.Стремясь установить корреляции генотип-фенотип, мы применили массив-CGH для оценки шести пациентов с цитогенетически обнаруженными делециями короткого плеча хромосомы 5, которые наблюдались в общественной службе генетики. Были повторно оценены цитогенетические и клинические профили пациентов. Был проведен обзор базы данных, чтобы предсказать дополнительные гены и регуляторные элементы, ответственные за характерные фенотипические и поведенческие черты этого расстройства. Анализ массива CGH позволил очертить терминальные делеции, размер которых варьировался от примерно 11.от 2 Mb до 28,6 Mb, с точками останова от 5p15.2 до 5p13. У одного пациента также наблюдалась дополнительная dup(8)(p23) (3,5 Mb), которая считается доброкачественной вариацией числа копий. Рассчитанное значение коэффициента корреляции указывало на наличие слабой связи между задержкой развития и размером делеции. Генетический фон, семейный анамнез, эпигенетические факторы, полиморфизм локусов количественных признаков и факторы окружающей среды также могут влиять на фенотип пациента и должны учитываться при корреляции генотип-фенотип.

    1. Введение

    Синдром кошачьего крика (CDCS) (OMIM123450) впервые был выявлен в 1963 г., когда была описана серия из трех пациентов с делецией короткого плеча хромосомы 5 [1]. Сообщаемые фенотипы включали пронзительный, монотонный, кошачий плач в течение первых лет жизни, что дало название синдрому, в дополнение к типичным лицевым дисморфизмам, интеллектуальным нарушениям и задержке развития. Делеции 5p, являющиеся причиной этого синдрома, встречаются с частотой 1 случай на 50 000 живорождений [2] и могут быть терминальными (78%), интерстициальными (9%) или вызванными несбалансированными транслокациями (5%) [3–5].Примерно в 80% случаев эти делеции представляют собой событий de novo из [6].

    Критическая область, расположенная между 5p15.2 и 5p15.3, которая отвечает за фенотип делеции 5p, была определена Niebuhr [2]. Сообщается, что делеция 5p15.2 ответственна за наблюдаемый дисморфизм и умственную отсталость у этих пациентов, а проксимальная область 5p15.3 связана с «кошачьим» криком и задержкой речи [7]. Молекулярные исследования подтвердили важность этих областей для патогномоничных признаков и позволили уточнить специфические гены, индивидуально влияющие на разные компоненты классического фенотипа [4–6, 8, 9].

    Ву и др. [7] проанализировали гены-кандидаты кошачьего крика в критической области cri-du-chat с помощью количественной ПЦР. Были проанализированы дистальные пограничные точки двух интерстициальных делеций у двух клинически различных пациентов с CDCS; у одного пациента был кошачий крик, у другого – нет. Результаты выявили ген-кандидат, FLJ25076/UBC-E2 , картирование между точками разрыва, охватывающими 5p15.3-5p15.2. Этот сегмент имеет длину 640 т.п.н. и кодирует убиквитин-конъюгированный фермент Е2-типа, экспрессируемый в тканях грудной клетки и кожи головы.

    Другие гены, которые были картированы в критической области CDCS, включают ген семафорина F ( SEMAF ) [8], охватывающий не менее 10% делетированной хромосомной области, и ген дельта-катенина ( CTNND2 ) [8]. 10], который кодирует специфические белки нейронов, потенциально участвующие в развитии мозга. Эти гены связаны с умственной отсталостью. CTNND2 , как было установлено, регулирует морфогенез шипиков и синапсов и функционирует в нейронах гиппокампа во время развития, и это может способствовать функциональным изменениям в нейронных цепях [11].

    В настоящем исследовании мы применили массив CGH для анализа небольшой, но очень гетерогенной группы из шести пациентов с CDCS, диагностированных с использованием обычных цитогенетических методов. Это исследование поднимает новые вопросы, касающиеся корреляций фенотип-генотип этого синдрома. Представлен обзор функций генов/локусов, расположенных в районе 5p.

    2. Материалы и методы
    2.1. Выборка образца

    Это было совместное лонгитюдное исследование, проведенное на 6 пациентах с CDCS.Большинство пациентов наблюдались в течение последних 20 лет в государственной общественной генетической службе в сотрудничестве с Бразильской сетью справок и информации по синдрому микроделеции (RedeBRIM). Пациенты 2, 3, 4 и 5 были диагностированы в течение первого года жизни, Пациент 1 был диагностирован в возрасте 5 лет, а самый старший пациент (Пациент 6) был диагностирован в возрасте 16 лет.

    Пациенты регулярно проходили повторное обследование в течение нескольких лет. Оценки психомоторного развития основывались на личных наблюдениях, успеваемости в школе и информации родителей.Регистрировались ежедневные способности и навыки, такие как речь, социальные взаимодействия, концентрация/внимание, импульсивность, двигательный контроль, восприятие, а также обучение и память. Согласно этим выводам и адаптации шкалы, разработанной Zhang et al. [9], степень умственной отсталости у каждого пациента определяли по числовой шкале от 0 (без изменений) до 7 (сильно пораженные). Для каждого пациента определяли коэффициент корреляции Пирсона () между размером делеции и степенью умственной отсталости (ИД).

    2.2. Цитогенетический анализ

    Кариотипирование проводили на метафазных спредах, приготовленных из образцов периферической крови. Хромосомный анализ проводили после полос GTG с разрешением 550 полос. Анализировали не менее 150 клеток от каждого пациента.

    2.3. Флуоресценция
    In Situ Гибридизация (FISH)

    У всех пациентов делеция была подтверждена с помощью двухцветного коммерческого зонда для области CDCS (Cytocell, Великобритания). Зонд CTNND2 для 5p15.2 (красный спектр) содержит последовательность, гомологичную локусу D5S2883, и охватывает ~159  т.п.о. этого локуса.Зонд FLJ2507 для 5p15.3 (зеленый спектр) содержит последовательности, гомологичные локусам D5S1637E и D5S2678, и охватывает оба этих локуса (~ 194 т.п.н.). Зонд NSD1 для 5q35 (область Сотоса) использовали в качестве контроля (зеленый спектр). Анализировали не менее 30 клеток на гибридизацию.

    2.4. Array-CGH

    Делеции картировали с помощью полногеномного массива-CGH с использованием микрочипа на основе 60-мерных олигонуклеотидов с теоретическим разрешением 40 kb ( K, Agilent Technologies Inc., Санта-Клара, Калифорния).Мечение и гибридизацию проводили в соответствии с протоколами, предоставленными Agilent, 2011. Массивы анализировали с использованием сканера микрочипов (G2600D) и программного обеспечения Feature Extraction (версия 9.5.1) (оба от Agilent Technologies). Анализ изображений проводили с помощью Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18 со статистическим алгоритмом ADM-2 при пороге чувствительности 6,0.

    2.5. Согласие

    Участие в исследовании было добровольным, исследование проводилось в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации 1964 года.Исследование было одобрено Комитетом по этике Университетской больницы Эдгара Сантоса, Баия (протокол 104/012). От родителей пациентов получено письменное информированное согласие.

    3. Результаты и обсуждение

    Среди пациентов трое (3, 5 и 6) были мужчинами в возрасте от 6 до 38 лет и трое (1, 2 и 4) были женщинами в возрасте от от 7 до 20 лет (рис. 1). Основные клинические данные для пациентов представлены в таблице 1. Их масса тела при рождении была на 2 SD ниже средней, за исключением пациентов 2 (3700 г) и 5 ​​(3410 г).Гипертония сменилась гипотонией у пациентов старше 15 лет, за исключением пациента 1. У пациента 6, которому на момент исследования было 38 лет, седые волосы появились в возрасте 20 лет; кроме того, в подростковом возрасте был диагностирован сколиоз. Пациент 3, 15 лет, имел седые волосы и умеренную степень сколиоза.

    Всего + + + 3/5 + + 6/6 + + + асимметрия лица 2/6 + + + + 5/6 + + 5/6 + + 6/6 + + 5/6 + + + 5/6 Выступающая язык + 2/6 + + 6/6 + + 2/6 5/6 + 3/6 + 4/4 5/6 2/6 Обезьяноподобная складка + +

    Хромосома 5 область р15.2 р15.1-р14.3 2 21-p13.3
    Пациенты 1 2 3 4 5 6

    Пол Ж Р М F М М 3 М / 3 F
    Возраст (при последнем обследовании) 20 лет 7 г 15 лет 15 лет 6 лет 38 лет
    Рост (центили) 1.52 м (5) 1,32 м (97-е) 1,60 м (10) 1,49 м (3) 0,95 м (<третья) 1,60 м (<третья)
    Вес ( Centile) 40 кг (<3 -й) 39,8 кг (> 97 -е)
    Окружность головы (центили) 53 см (25-я) 50 см (10-я) 47 см (<3-я) 47.5 см (<третья) 44 см (<третья) 51 см (<третья)
    Возраст на момент постановки диагноза 5 г 3 м 8 м 3 м 1 у 12 лет
    масса тела при рождении (центиль) 2600 г (5) 3700 г (> пятидесятому) 2750 г (10) 2700 г (10) 3410 г ( 50th) 2600 г (5 -й)
    Окружность головы при рождении (Центиль) 33 см (10th) 33 CM (10th) 33 CM953. 33 CM953. 33 CM). 36 см (50-й) 31.7 см (3)
    Гипотония в детстве + + + + 6/6
    гастроэзофагеальной рефлюксной в детстве Н.А. + +
    Типичный крик при рождении + + + +
    Хриплый голос + + 3/6
    Круглое лицо в детстве + + + + + + 6/6
    +909 лицо длинное и узкое с возрастом 909 952 + + + 6/6
    + +
    Микроцефалия – + + + 4/6
    Широкая переносица + + + + 6/6
    Long губной желобок 0/6
    гипертелоризма – + + + +
    Epicanthal складки + + +
    косоглазие расходящимся / сходящимся + + + +
    Боковые вниз косой глазные щели + + +
    книзу углы рта + +
    Слегка открыт рот + + + + 4/6
    Полная нижняя губа + + + 3/6
    +
    высокого арочные неба + + + +
    Microretrognathia + + + + 6 / 6
    Malocclusion + + + + + + 6/6
    низкий посаженные уши + +
    Ухо незначительные пороки развития + + + + +
    короткая шея + 2/6
    Преждевременное поседение волос + + 2/6
    Гипертония – + +
    порок сердца / болезнь + NA NA
    Аномалии ног или рук + + + + +
    Сколиоз – + +
    + + + 5/6

    M, мужской; Ф, женщина; особенность наблюдается в первые годы, а не в настоящее время; +, функция присутствует в настоящее время; − признак отсутствует; нет данных, информация отсутствует; изменение, исправленное в младенчестве; пороки развития, включая полидактилию, клинодактилию и плоскостопие; промежуточная обезьянья складка.

    Оценивались когнитивные аспекты, язык, подвижность, ловкость и степень самостоятельности в повседневной деятельности (табл. 2). Что касается использования экспрессивной речи, пациенты 1, 4 и 5 могли формулировать предложения, но у пациента 5 был ограниченный словарный запас для его возраста. Другие пациенты только издавали звуки. Трое пациентов (1, 4 и 5) ходили с балансом и ловкостью и демонстрировали некоторые способности к мелкой моторике. У пациента 3 была характерная неуклюжая походка в результате гипертонии, а пациент 2 (7 лет) ходил с поддержкой и без равновесия и с трудом стоял, предпочитая тащить себя.Пациент 6 имел выраженный гипертонус и редко ходил. Только у пациентов 1 и 4, интеллектуальные нарушения которых были умеренными, наблюдался контроль сфинктера. Что касается автономии, пациенты 1, 2, 4 и 5 могли есть сами.

    3/6 6/6 Повторяющиеся движения + 3/6 + + + + + речи задержка + 3/6 3/6 3/6 + + 5/6

    Поведенческие аспекты и навыки Пациенты Всего
    1 2 3 4 5 6

    Дружественные личность + + + + + + 6/6
    Проблемы координации движений + + + 3/6
    Трудности взаимодействия с коллегами + + +
    Гиперактивность / импульсивность + + + + 5/6
    Агрессивность/нервность sness + + +
    Членовредительство + + + 3 / 6
    + +
    Приложение к объектам + + 4/6
    Hyperacusis – + + + 3/6
    трудности в обучении (написание и чтение) + + + 6/6
    + +
    Сложность слуха / понимания + + +
    Неумение общаться + + + 3/6
    Трудности в повседневной деятельности (одевание, расчесывание и кормления) + + +
    Под специфической терапии + + +
    уровень ID 3. 5 6,0 6,0 4,5 4,5 7,0

    + присутствует; − отсутствует; ID, уровень умственной отсталости; нервозность в детстве; неспособность четко говорить более одного слова; нечленораздельные вокализации и элементарные несимволические жесты.

    Все пациенты отличались дружелюбным характером, но у них были трудности с принятием ограничений, и по крайней мере в некоторые периоды их жизни сообщалось о вспышках нервозности при раздражении.Пациенты 1, 4 и 5 показали отличную способность взаимодействовать со своими сверстниками, с хорошим пониманием и способностью выражать себя, в том числе выражать себя через речь. Они также могли выполнять повседневные действия, такие как одевание, расчесывание волос и прием пищи. Они не могли ни читать, ни писать, хотя пациентка 1 научилась писать свое имя. Пациенты 2, 3 и 6 имели наиболее значительные поведенческие проблемы, включая гиперактивность, повторяющиеся движения, раздражительность, привязанность к предметам, членовредительство (засовывание руки в горло, кусание или царапание себя), трудности во взаимодействии со сверстниками. .Уровни их умственной отсталости (ID), отражающие их поведенческие фенотипы, варьировались от 3,5 до 7,0 (таблица 2).

    У всех пациентов была обнаружена цитогенетически определяемая делеция 5p. Анализ FISH показал, что у субъектов не было транслокации или мозаицизма. Профили массива CGH выявили перекрывающиеся делеции 5p15.33-p13 у 6 пациентов (рис. 2). Кроме того, у пациента 4 была обнаружена dup8p23.3-p23.2 размером 3,5 млн п.н. Человек (OMIM®) и Энциклопедия элементов ДНК (ENCODE®).Различные элементы ДНК, в том числе гены/локусы, элементы, действующие на уровне белков и РНК, а также регуляторные элементы присутствовали в перекрывающихся областях с делецией 5p у шести пациентов. Протяженность делеций варьировалась от ~ 11 260 Мб у пациента 1 до 28 680 Мб у пациента 6 (рис. 2, таблица 3). Потеря наименьшего количества генов (73 гена/локус) наблюдалась у пациента 1. У остальных пациентов 86 (пациент 2), 89 (пациент 3), 90 (пациент 4) и 98 (пациенты 5 и 6). гены были потеряны.

    92 052
    92 052
    Пациент Хромосома область Геномные координаты
    (Hg 19) старт-конца
    Предполагаемый размер (Мб)
    1 5p15.33-p15.2 CHR5: 151736-11411700 11,25
    2 5p15.33-p15.1 CHR5: 269942-17425722 17.15
    3 5p15.33- p14.3 CHR5: 527552-18997054 18.46
    4 5p15.33-p14.3 CHR5: 151737-19955760 19.80
    5 5p15.33-р14. 1 чр5: 307041–28789424 28,48
    6 5п15.33-P13.3 CHR5: 269963–28946166 28,67

    CDCAL. Цитогенетического анализа с помощью полос GTG в сочетании с подробной клинической оценкой было достаточно для диагностики пациентов, представленных здесь. Тем не менее, многие исследования продемонстрировали важность разграничения точек останова и протяженности удаленной области для клинической характеристики и определения прогноза и корреляций генотип-фенотип [9].Усовершенствованные молекулярные методы, такие как array-CGH, ​​необходимы для более точного анализа точек разрыва, подтверждения критических областей и оценки новых изменений [12, 13].

    CDCS вызывается хромосомными перестройками, приводящими к делеции всего короткого плеча хромосомы 5 или делеции, охватывающей сегмент 5p15.3 (5–40 Mb) [14]. Хотя это четко определенное геномное заболевание, люди с этим синдромом демонстрируют фенотипическую и цитогенетическую изменчивость. Генотипическая гетерогенность, наблюдаемая у пациентов в этом исследовании, была успешно исследована с помощью метода массива CGH, который позволил идентифицировать четкие контрольные точки.Кроме того, размер делеции связан с клинической картиной, при этом меньшие делеции приводят к более легким фенотипам, как это наблюдается у пациента 1, у которого наблюдался легкий лицевой дисморфизм и легкая умственная отсталость. В частности, меньше страдают лица с делецией 5p15.1 или с мозаицизмом [14, 15].

    Гаплонедостаточность смежных генов-кандидатов в критической области является наиболее вероятной причиной классического спектра CDCS [7]. Гу и др. [16] изучали семейный синдром делеции 5p, возникающий в результате редкой материнской сложной хромосомной перестройки, и выявили три интерстициальные делеции в пределах 5p15.33-p13.3 у здоровой дочери. Наиболее клинически значимыми из этих интерстициальных делеций был удаление 5p15.31-p15.33, который охватывает примерно 2,89 Mb и питали 11 известных генов, в том числе LOC340094 , , ADAMTS16 KIAA0947 , , FLJ33360 MED10 , UBE2QL1 , LOC255167 , NSUN2 , SRD5A1 , PAPD7, и MIR4278 . Лишь некоторые из этих генов были полностью охарактеризованы в отношении их функций и ассоциаций с заболеваниями.Такие микроделеции могут представлять собой непатогенные доброкачественные варианты количества копий или приводить к незаметным незначительным клиническим проявлениям.

    Некоторые гены в области 5p, такие как SEMA5A , CTNND2 и TERT, представляют особый интерес, поскольку их продукты играют главные роли во время эмбрионального и нейронального развития [8, 10, 17]. Эти три гена отсутствовали у наших пациентов, и их отсутствие может не объяснять более легкие когнитивные нарушения, наблюдаемые у пациента 1.Эти гены, вероятно, объясняют только часть фенотипа с делецией 5p, и сопутствующая потеря других генов в этой области, безусловно, играет важную роль в клинических особенностях пациентов. Наличие обеих копий CTNND2 у пациента с меньшей делецией cri-du-chat может объяснить более легкие когнитивные нарушения по сравнению с другими пациентами [18]. Небольшие экзонные делеции CTNND2 также были зарегистрированы у людей с низким нормальным IQ и проблемами в обучении, с аутистическими чертами или без них или задержкой развития [19].

    Использование массива CGH также позволило нам обнаружить дупликацию хромосомы 8 размером 3,5 Мб у пациента 4 в дополнение к терминальной делеции 5p. Несколько исследований показали, что дупликации 8p23.3 можно рассматривать как эухроматические варианты без фенотипических эффектов [20]. Дублирование этой области было ранее обнаружено с помощью FISH у мужчины с олигоастенозооспермией, его нормальной матери и брата, а также у семи других людей; были представлены доказательства того, что дупликация является вариантом нормы и затрагивает те же 2.Сегмент размером 5 Мб, как и у пациента в текущем исследовании [21]. Одним из ограничений настоящего исследования была наша неспособность различить de novo и унаследованные геномные дисбалансы из-за отсутствия клеток в суспензии или ДНК от родителей. Таким образом, мы не могли исключить возможное наличие несбалансированной транслокации с участием хромосомы 8p23.3.

    В настоящем исследовании мы описали серию из шести пациентов с CDCS на разных стадиях развития.Это продольное исследование этих пациентов показало, что некоторые черты делеции 5p меняются с возрастом. Круглое лицо с возрастом становится длинным и узким. Типичный кошачий крик, присутствующий при рождении у всех пациентов, был связан с последующей задержкой речи и трудностями в овладении языком. За исключением пациента 1, который говорит внятно, у всех остальных пациентов наблюдалась тяжелая неспособность к обучению. Этот более мягкий фенотип мог быть связан с меньшей делецией критической области 5p у этого пациента.У пациентов 2, 3 и 5 изначально был гипотонус, а затем гипертонус, с трудностями при ходьбе. У всех пациентов отмечалась задержка развития и низкий рост. Сколиоз и дефекты опорно-двигательного аппарата были очевидны у Пациента 6, который является самым старым из этой серии и имел признаки преждевременного старения, седых волос и ненадежно приобретенных социальных привычек. Это был наиболее тяжело пострадавший пациент, он мало подвергался раннему вмешательству и вел ограниченную социальную жизнь.

    Пациенты с более крупными делециями с точками разрыва в проксимальных областях 5p14 и 5p13, как правило, имеют более выраженные когнитивные нарушения.Те, у кого есть меньшие делеции с точками разрыва в 5p15.3, демонстрируют менее значительные проблемы, как показано у пациента 1, у которого были более легкие лицевые дисморфизмы и низкая степень умственной отсталости. В частности, люди с делецией 5p15.1 или с мозаицизмом страдают меньше [14, 15]. Чжан и др. [18] провели исследование трех семей с несколькими поколениями, несущих терминальные делеции 5p разного размера (в диапазоне от 4,79 до 13,52 Mb), передающиеся по аутосомно-доминантному типу, и обнаружили, что эта семейная делеция является редким проявлением, демонстрирующим внутри- и межсемейную фенотипическую изменчивость. .

    Ген, кодирующий теломеразную обратную транскриптазу ( hTERT ), расположен в 5p15.33, и его делеция может способствовать фенотипическим изменениям, наблюдаемым у детей с CDCS [17]. У взрослых с этим синдромом вытянутое и узкое лицо, расходящееся косоглазие, полная нижняя губа, неправильный прикус зубов, выступающие надглазничные дуги и преждевременное поседение волос [14]. С возрастом гипотония сменяется гипертонией, что может быть связано с развитием сколиоза [22].Другие характеристики становятся более очевидными с возрастом, например, микроцефалия. Положение и внешний вид ушей также могут меняться с возрастом [23].

    Предыдущие исследования показали, что у пациентов с делецией 5p13.3 наблюдаются более тяжелые нарушения опорно-двигательного аппарата [23, 24]. У пациентки 1 (20 лет) не было гипертонии, и этот более мягкий фенотип был связан с небольшим размером ее делеции. Хотя все наши пациенты имели умственную отсталость, они демонстрировали большую вариабельность психомоторного и когнитивного развития.Согласно Cerruti Mainardi et al. [14], все дети с моносомией 5p могут научиться ходить, а некоторые могут самостоятельно есть, начиная с 4-летнего возраста. Навыки крупной моторики присутствуют примерно у 92% этих детей, а навыки мелкой моторики, такие как использование карандаша, присутствуют примерно у 65% [25].

    Понимание речи значительно улучшилось у всех пациентов в ходе наблюдений. Эти результаты показывают, что таких пациентов следует ежедневно поощрять к обучению, включая использование языка жестов в качестве средства общения.Cornish и Pigram (1996) [25] подтвердили, что 25% пациентов с CDCS могут использовать речь для общения, а 55% используют невербальные методы. Маринье и др. [26] сообщили о девочке с CDCS (делеция 12,85 Mb) с апраксией речи в детстве и без интеллектуального дефицита. Эти авторы пришли к выводу, что признаки умственной отсталости могут быть неправильно истолкованы из-за их связи с нарушением речи и жестикуляции.

    Сообщалось о стереотипном поведении у пациентов с делецией 5p, которые в разных исследованиях проявляли такое поведение в разной степени.Это поведение включает повторяющиеся движения, гиперактивность, членовредительство, агрессивность, упрямство, раздражительность, чрезмерную внезапную радость, привязанность и повторяющиеся движения с участием объектов [25, 27].

    В настоящем исследовании некоторые неадекватные формы поведения привели к ассоциации с расстройством аутистического спектра, как это наблюдалось у пациента 3. На самом деле, этот пациент проходит лечение в Ассоциации родителей и друзей одаренных детей (APAE) и продемонстрировал прогресс в отношении внимания и установления аффективных связей.Недавний полногеномный анализ выявил генетический вариант в 5p14.1 (rs4307059), который связан с риском расстройства аутистического спектра и с фенотипами спектра социальной коммуникации в общей популяции [28]. Кроме того, другое полногеномное ассоциативное исследование выявило дополнительные полиморфные области в 5p, связанные с когнитивным развитием, дефицитом внимания, гиперактивным расстройством и аутистическим поведением [29].

    Гиперактивность чаще встречается у молодых пациентов (примерно 67% в возрасте от 10 до 15 лет) [14] и может уменьшаться по мере взросления и терапевтического вмешательства [30].Точно так же другие поведенческие проблемы могут быть сведены к минимуму за счет раннего и подходящего лечения.

    Чжан и др. [9] оценили клинические особенности большой когорты пациентов с CDCS с различными размерами делеций и типами хромосомных аберраций. Эти авторы предположили, что наличие делеций в трех областях 5p (от MRI до MRIII) по-разному влияет на возникновение умственной отсталости. Мы сравнили результаты для пяти пациентов из этого исследования (пациенты 1-5) с аналогичными данными для ранее зарегистрированных пациентов [9].Пациент 6 был исключен из этого анализа из-за отсутствия подобных контрольных точек по сравнению с пациентами, о которых сообщалось в исследовании Zhang et al. [9]. На основании результатов для пациентов 4 и 5, которые не входят в фенотипический спектр, описанный Zhang et al. [9], ясно, что другие переменные могут влиять на фенотипы этих пациентов (таблица 4).

    Пациент 5 4,5 + дисморфизм лица + 10/10

    Учеба Чжан и др. [9] Пациент 1 Zhang et al.[9] Пациент 2 Zhang et al. [9] Пациент 3 Пациент 4 Zhang et al. [9]

    Точка останова 5p15.2 5p15.2 5p15.1 5p15.1 5p14.3 5p14.3 5p14 .3 5p14.1 5p14.1
    Уровень ID 3,0 (3/6) 3,5 5.0 (3/4) 6,0 5,0 (6/10)
    5,5 (4/10)
    6,0 4,5 6,0 (14/20)
    Плач 6 / 6 + 3/4 + 10/10 + 20/20 +
    6/6 Мягкий 3/4 + 10/10 + 20/20 Мягкая задержка
    речи 1/6 4/4 + + 20/20

    +, присутствует; − отсутствует; Уровень ID, уровень умственной отсталости по Zhang et al.[9].

    Хотя делеция 5p является клинически и генетически хорошо описанным синдромом, фенотипическая изменчивость, наблюдаемая среди пациентов, предполагает, что дополнительные модифицирующие факторы, включая генетические факторы и факторы окружающей среды, могут влиять на клинические проявления пациентов [31]. Кроме того, хотя клинические проявления, связанные с причинно-следственными аномалиями, обнаруженными у пациентов в нашем исследовании, были тщательно оценены, возможно, что последующие подробные физические обследования могли привести к выявлению тонких фенотипических изменений, которые не были очевидны на текущей стадии пациентов. развития.

    Причины этих парадоксальных результатов остаются неясными, но новые подходы, включающие полногеномные исследования ассоциаций [29] и основанные на биоинформатике предсказания генов и регуляторных элементов и даже эпигенетических событий [32], могут позволить лучше выяснить корреляции генотип-фенотип в ЦДКС.

    4. Выводы

    Препятствия, связанные с определением корреляций генотип-фенотип при оценке сложных признаков, таких как дисморфизмы, когнитивное и психомоторное развитие, указывают на то, что генетический/эпигенетический фон и факторы окружающей среды необходимо учитывать для всех переменных.Гаплонедостаточность генов CDCS может привести к изменениям развития в определенных тканях, и исследование профилей экспрессии генов-кандидатов в тканях плода может быть полезным. Дальнейшие исследования профилей экспрессии этих генов могут выявить те из них, которые участвуют в развитии фенотипа cri-du-chat, и улучшить корреляции генотип-фенотип.

    Дополнительные точки

    Интернет-ресурсы: Энциклопедия элементов ДНК, http://genome.ucsc.edu/ENCODE/ (20 декабря 2015 г.) и Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (20 декабря 2015 г.).

    Конкурирующие интересы

    Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

    Благодарности

    Авторы хотели бы поблагодарить Suely Damasceno за сбор крови, Marise Barbosa за контакт с пациентами и семьи за их любезное сотрудничество на всех этапах этого исследования. Эта работа была поддержана Бразильской сетью справок и информации по синдромам микроделеции (RedeBRIM) (CNPq, Бразилия, грант 402012/2010-0 и грант 476783/2013-5) и Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS, Бразилия, Грант 13/2028-6).Mariluce Riegel частично финансируется за счет гранта CNPq No. 305454/2014-5.

    Синдром кошачьего крика: особенности и модификация

    В этой статье мы обсудим: 1. Диагностические особенности синдрома кошачьего крика 2. Модификацию синдрома кошачьего крика 3. Выводы.

    Диагностика Особенности синдрома кошачьего крика:

    Некоторые из следующих признаков не являются абсолютными по частоте появления, и в этом случае значения в скобках представляют собой частоту появления:

    i) Название этого синдрома связано с тем, что младенцы, проявляющие его, имеют своеобразное жалобное лицо с кошачьим криком.

    ii) Психическая, моторная функция и задержка роста.

    iii) Широкоголовая микроцефалия.

    iv) Эпикантические складки.

    v) Глазной гипертелороз.

    vi) Наклоненные вниз и наружу глазные щели.

    vii) Широкое лицо.

    viii) Седловидный нос.

    ix) Микрогнатия и наклоненные наружу глазные щели.

    x) Низко посаженные неправильно сформированные уши.

    xi) Антимонголоидный наклон глаз (зарегистрировано 64%).

    xii) Повернутые уши (зарегистрировано 11%).

    xiii) Дополнительные ушные раковины (зарегистрировано 9%).

    xiv) Микроцефалия (зарегистрировано 92%).

    xv) Аномальная гортань (зарегистрировано 32%).

    xvi) Гипотония (зарегистрировано 50%).

    xvii) Гипертония (зарегистрировано 10%).

    xviii) Задержка роста (зарегистрировано 88%).

    xix) Олигофрения (94 или 97% зарегистрированных).

    xx) Единственная ладонная складка (зарегистрировано 45%).

    xxi) Дистальный + трехлучевой (зарегистрировано 62%).

    xxii) Отсутствует трирадиус С (зарегистрировано 70%).

    xxiii) Низкая рождаемость.

    xxiv) Срок беременности нормальный.

    Примечание:

    Lejeune (1964) показал, что эта хромосомная аберрация может передаваться от родителя к ребенку, у которого фенотипически нормальная мать была носителем сбалансированной транслокации, включающей группы B4-5 и D1315.

    Больной ребенок получает удаленную хромосому B5, но не хромосому группы D13-15, в которую была перемещена делетированная часть B5.Но де Груши (1965) показал, что транслокация произошла между В5 и G (21-22) хромосомами.

    Модификация синдрома кошачьего крика:

    Некоторые младенцы с частичной делецией В-хромосомы, но без кошачьего крика, вероятно, страдают дефицитарным расстройством, предположительно из-за дефектной хромосомы 4 вместо 5. Согласно Hirschhern (1965), это часто называют « синдром дефекта срединного сращения». Здесь обычно поражаются участки кожи головы, носа, губ, неба и, у мужчин, половой член.

    Хронический гранулоцитарный (миелогенный) лейкоз и лейкемия Филадельфии Хромосома:

    Nowen и Hungarford (1960) обнаружили, что пациенты с хроническим гранулоцитарным лейкозом неизменно несут хромосому G21, длинное плечо которой короче, чем у нормальной хромосомы. Хотя (1961) эта хромосома была названа хромосомой ph I (Филадельфия) по названию города, где было сделано это открытие.

    Население Заболеваемость:

    По-видимому, женщины чаще встречаются, чем мужчины, что, возможно, отражает повышенную внутриутробную смертность мужчин.Точная оценка частоты синдрома 5 p недоступна, поскольку большинство пациентов не идентифицированы, а диагноз требует полного анализа кариотипа.

    Хотя оценка частоты этого синдрома дается как более 1 процента, но менее 10 процентов пациентов с тяжелой умственной отсталостью. Многие имеют IQ ниже 10, и большинство из них находятся в специализированных учреждениях.

    Отношения с матерью Возраст:

    Материнский возраст не повышен (в среднем 28.5 лет). Соотношение полов ненормально: 62% случаев приходится на женщин.

    Находки в «Cri Du Chat» Синдром:

    i) Средний возраст матери при рождении 28,50 лет.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.