Больница № 2, роддом – Запись к врачу в родильный дом по адресу советская ул., 161, курган
Все клиники в Кургане
Запись к врачу по телефону в родильный дом – Родильный дом, Государственное бюджетное учреждение Курганская больница № 2 по адресу Советская ул., 161, Курган
Запомни телефон:Открыто. Круглосуточно. Местное время 12:56
Пн | Вт | Ср | Чт | Пт | Сб | Вс |
---|---|---|---|---|---|---|
24 часа | 24 часа | 24 часа | 24 часа | 24 часа | 24 часа | 24 часа |
Голосов: 54 чел. Рейтинг: 4 из 5.
Кто работает в учреждении
Ниже представлен список специалистов, которые работают в Родильный дом, Государственное бюджетное учреждение Курганская больница № 2:
Каким образом вы записываетесь к врачу? (Кол-во голосов: 231447)
Через интернет
По телефону
Лично в клинике
Я не болею
Чтобы проголосовать, кликните на нужный вариант ответа.РезультатыРодильный дом, Государственное бюджетное учреждение Курганская больница № 2
Рейтинг: 4 54 оценки
Рабочее время в которое можно записаться на прием к врачу Ежедневно, круглосуточно
Родильный дом, Государственное бюджетное учреждение Курганская больница № 2 находится по адресу:
Советская ул., 161, Курган
Интересно: Как записаться на прием к врачу через портал «Госуслуги»
О компании
Родильный дом Родильный дом, Государственное бюджетное учреждение Курганская больница № 2 – мед. учреждение, которое располагает современнейшим медицинским оборудованием квалифицированным штатом сотрудников. Время приема заведения – ежедневно, круглосуточно.
Качественные услуги клиники, правильный подход к лечению клиента – лишь малая часть того, что популяризует мед учреждение среди жителей Кургана.
У нас на интернет-портале Meddoclab.ruможно произвести запись на приемв учреждение «Родильный дом Родильный дом, Государственное бюджетное учреждение Курганская больница № 2» через интернет, плюс ознакомиться с прайс-листом на услуги учреждения, ознакомиться с перечнем предоставляемых услуг. Записаться в в родильный дом можно24 часа в сутки с помощью нашего веб-сайта.
По выше приведенным телефонам спрашивайте интересующие вас вопросы, получите консультацию у мед персонала о насущных проблемах.
Продуманный, индивидуальный подход к каждому больному – девиз нашей клиники. Наш адрес: Россия, Курган, Советская улица, 161.
Делайте онлайн запись на прием к врачу онлайн к нам в родильный дом,мы будем рады Вас видеть качестве наших пациентов!
Фото объекта
Все клиники в Кургане
Официальный сайт: Родильный дом, Государственное бюджетное учреждение Курганская больница № 2
Построить маршрут по карте до объекта родильный дом, либо до ближайших объектов:
ул. Савельева, 45/3, Курган
ул. Карла Маркса, 99, Курган
ул. Климова, 74, Курган
ул. Гоголя, 86, Курган
Пролетарская ул., 35/4, Курган
Роддом №1 г. Курган
Городской родильный дом №1.Почтовый адрес: 640000, Курганская область, г. Курган, ул. Советская, д. 161.
Телефоны: (3522) 24-07-81 (справочная).
Родильный дом № 1 в городе Кургане существует с 1952 года. Он имеет все основные отделения, аппаратуру для мониторинга состояния роженицы и плода в родах, реанимационные отделения для новорожденных и взрослых. Акушерская и неонатологическая помощь в родильном доме оказывается бесплатно, но в учреждении есть и платные сервисные услуги, которые можно оформить по договору ДМС. Роддом оказывает услугу сбора крови из пуповины, чтобы позже выделить из неё гемопоэтические стволовые клетки.
В родильном отделении есть десять индивидуальных родильных залов, а также смотровая и манипуляционная комнаты. В этом отделении есть операционный блок, всегда готовый к проведению плановых и экстренных операций. В каждом родильном зале имеется душ, туалет. Часть этих родильных залов специализированы для
В послеродовом отделении все палаты устроены по типу “Мать и дитя”. Акушерское физиологическое отделение располагается на двух этажах роддома, имеет три сестринских поста, 51 место для родильниц с малышами. Палаты “Мать и дитя на втором этаже созданы в 1983 году, палаты – одноместные и двухместные, одна трёхместная. Палаты отделения разделены на боксы, в каждой палате есть туалет и душ, в одном боксе располагаются одна родильница и её малыш. Ребёнка можно кормить “по первому требованию”. Если же состояние мамы или малыша вызывает опасение, после родов родильница лежит в палате раздельного пребывания, а малыша помещают в детское отделение или детскую реанимацию.
На третьем этаже роддома размещаются родильницы после оперативных, патологических родов, при различных заболеваниях женщины, осложнениях послеродового периода. В палатах располагаются по одной – две родильницы, в каждой палате есть отдельный санузел. В послеродовом отделении женщинам делают УЗИ, УФО крови, лазерное исследование, проводят физиолечение.
Текст Родильный дом №1 в городе Курган находится на улице Советской. является собственностью проекта НоворожденныйРу. Принадлежит разделу Роддома Кургана Вы можете высказаться о проблемах описанных в Роддом №1 г. Курган,оставив комментарий.
Роддом №1 Курган – 84 отзыва
📍 Курган, ул. Советская, 161
☎ (3522) 53-26-81
📩 [email protected]✔ многопрофильное, специализированное медицинское обслуживание беременных, родовспоможение. Структурное подразделение Городской больницы №2 г. Кургана
Родильный дом МУЗ Шумихинская Районная больница Шумиха, ул. Советская, 125
Каталог медучреждений – Россия – Курганская область – Шумиха – Родильные дома, женские консультацииСхема проезда к Родильный дом МУЗ Шумихинская Районная больница на ул. Советская, 125 в Шумихе
Если Вы заметили неточность в описании, адресе или телефонах, хотите дополнить информацию об оказываемых услугах, добавить телефон регистратуры, пожалуйста, свяжитесь с нами через форму обратной связи. В сообщении обязательно указывайте адрес страницы карточки организации на нашем сайте.
Оставить отзывСтрана: Россия
Область/край: Курганская область
Город: Шумиха
Адрес: ул. Советская, 125
Руководитель: —
Телефоны: +7 (35245) 2-15-64
Часы работы: —
Официальный сайт: —
Форма собственности: —
Уточняйте режим работы и возможность записи на приём к врачу по указанным телефонам.
ЗАДАТЬ ВОПРОС ИЛИ ОСТАВИТЬ ОТЗЫВ
Дополнительная информация:
—Рубрики:
- Родильные дома, женские консультации
Другие медицинские учреждения :
Женская консультация ГБУ Катайская центральная районная больница Катайск на ул. Матросова, 80 ул. Матросова, 80 | ГБУ Курганский областной перинатальный центр Курган на ул. Карбышева, 39 ул. Карбышева, 39 |
Женская консультация ГБУЗ Курганская больница № 2 ул. Мяготина, 81 | Родильный дом ГБУЗ Курганская больница № 2 ул. Советская, 161 |
Родильный дом ул. Д.Бедного, 62 | Женская консультация ГБУ Шадринский городской родильный дом ул. Карла Либкнехта, 23 |
Городской родильный дом пер. Больничный, 1 | Женская консультация ул. Димитрова, 12 |
Родильный дом МУЗ Шумихинская Районная больница расположена в населённом пункте Шумиха, Курганская область по адресу ул. Советская, 125. Главный врач/директор и сотрудники учреждения здравоохранения ответят Вам по телефонам: ☎ +7 (35245) 2-15-64.
Организация размещена в разделе Родильные дома, женские консультации Шумихи нашего медицинского справочника. Информацию о том, как добраться, а также график работы Вы можете уточнить на официальном сайте организации .
Ниже Вы можете поделиться своим мнением, пожаловаться на врачей или сотрудников организации.
Важно: все отзывы модерируются.
Отзывы о Родильный дом МУЗ Шумихинская Районная больница
Название | Кол-во рожавших на сайте | Адрес | Отзывы | Рейтинг | |
Родильный дом №14 | 0 | Россия, Свердловская обл., Екатеринбург, Суворовский, 5 | Отзывы (0) | ||
Родильный дом №1 | 0 | Россия, Курганская обл., Курган, Советская, 161 | Отзывы (0) | ||
Сусуманская райбольница, родильное отделение | 0 | Россия, Магаданская обл., Сусуман, Больничная улица, 65 | Отзывы (0) | ||
Краевой Клинический Родильный Дом | 0 | Россия, Ломоносова, 44 | Отзывы (0) | ||
Перинотальный центр ГУЗ | 0 | Россия, Татарстан, Набережные Челны, просп. Мира, 9 | Отзывы (0) | ||
Родильный дом № 3 | 0 | Россия, Нижегородская (Горьковская), Нижний Новгород, Газовская, 3 | Отзывы (0) | ||
Перинатальный центр | 0 | Россия, Иркутская обл., Ангарск, 22-й микрорайон, 1 | Отзывы (0) | ||
Родильный дом №7 | 0 | Россия, Волгоградская обл., Волгоград, Казахская, 1 | Отзывы (0) | ||
Сурская Районная Больница Родильное отделение | 0 | Россия, Пензенская обл., Сурск, Октябрьская, 80 | Отзывы (0) | ||
Родильный Дом № 5 | 0 | Россия, Алтайский край, Барнаул, Попова, 29 | Отзывы (0) | ||
НИИ Материнства и детства | 0 | Россия, Ивановская обл., Иваново, Победы, 20 | Отзывы (0) | ||
Родильный дом №3 | 0 | Россия, Приморский край, Владивосток, Калинина, 55 | Отзывы (0) | ||
Родильный Дом МП Медицина | 0 | Россия, Удмуртская респ., Сарапул, Интернациональная, 61 | Отзывы (0) | ||
МУЗ «Кизнерская ЦРБ», родильное отделение | 0 | Россия, Удмуртская респ., Кизнер, Санаторная, 1 | Отзывы (0) | ||
Родильное отделение | 0 | Россия, Удмуртская респ., Воткинск, Верхнее Перевозное с., 1 | Отзывы (0) | ||
родильное отделение | 0 | Россия, Хабаровский кр, Советская Гавань, ул.15 П/партизан, 55 | Отзывы (0) | ||
Акушерское отделение МЛПУ ЦГБ г. Югорска | 0 | Россия, Ханты-Мансийский ао, Югорск, Попова, 29 | Отзывы (0) | ||
Центральная Районная больница Родильное отделение | 0 | Россия, Аптечная, 7 | Отзывы (0) | ||
ИНЗЕНСКАЯ ЦРБ, родильное отделение | 0 | Россия, Ульяновская обл., Инза, Пирогова, 1 | Отзывы (0) | ||
Фельдшерско-Акушерский Пункт | 0 | Россия, Удмуртская респ., Воткинск, Верхние Фотены р-н, 1 | Отзывы (0) |
10523 — Страница 101 — FirmsData.ru
Всего 10523 компании
ул. Маршала Голикова проспект, 27
АЗС
ул. Конституции проспект, 4БАЗС
ул. Машиностроителей проспект, 40а
Банкоматы
Открытые данные Волгоградской области – Открытые данные Волгоградской области
Перечень объектов культурного наследия, расположенных на территории Волгоградской области
Оцените востребованность набора: |
Название поля паспорта | Значение поля паспорта |
---|---|
Тематика | Культура |
Идентификационный номер | 3444051490-CultureOKN |
Наименование набора данных | Перечень объектов культурного наследия, расположенных на территории Волгоградской области |
Описание набора данных | Контактные сведения объектов культурного наследия, расположенных на территории Волгоградской области |
Владелец набора данных | Комитет культуры Волгоградской области |
Ответственное лицо | Клонова Светлана Ивановна |
Телефон ответственного лица | +78442384410 |
Адрес электронной почты ответственного лица | [email protected] |
Гиперссылка (URL) на набор | data-2015-04-02-structure-2015-04-02.csv |
Формат набора открытых данных | CSV |
Описание структуры набора открытых данных | structure-2015-04-02.csv |
Дата первой публикации набора открытых данных | 14.11.2013 |
Дата последнего внесения изменений | 02.04.2015 |
Содержание последнего изменения | Обновление набора и структуры данных |
Дата актуальности набора данных | 31.12.2015 |
Ключевые слова, соответствующие содержанию набора данных | ЦИТ, туристический центр, информационный центр, культурное наследие |
Гиперссылки (URL) на версии открытых данных | data-2013-11-14-structure-2013-11-14.csv |
Гиперссылки (URL) на версии структуры набора данных | structure-2013-11-14.csv |
Версия методических рекомендаций | http://opendata.gosmonitor.ru/standard/3.0 |
<div about=”//” typeof=”foaf:Document”><div rel=’dc:conformsTo’ resource=’http://opendata.gosmonitor.ru/standard/3.0′></div><table about=”//” typeof=”foaf:Document”><tbody><thead><tr><th>Название поля паспорта</th><th>Значение поля паспорта</th> </tr></thead><tr><td>Идентификационный номер</td><td property=”dc:identifier”></td></tr><tr><td>Наименование набора данных</td><td property=”dc:title”></td></tr><tr><td>Описание набора данных</td><td property=”dc:description”></td></tr><tr><td>Владелец набора данных</td><td property=”dc:creator”>Комитет культуры Волгоградской области</td></tr><tr><td>Ответственное лицо</td><td rel=”dc:publisher” resource=”#publisher”><span rel=’dc:publisher’ typeof=’foaf:Person’ about=’#publisher’ property=’foaf:name’></span></td></tr><tr><td>Телефон ответственного лица</td><td rel=”dc:publisher” resource=”#publisher”><span typeof=’foaf:Person’ about=’#publisher’ property=’foaf:phone’ content=””></td></tr><tr><td>Адрес электронной почты ответственного лица</td><td rel=”dc:publisher” resource=”#publisher”><span typeof=’foaf:Person’ about=’#publisher’ property=’foaf:mbox’></td></tr><tr><td>Гиперссылка (URL) на набор</td><td><a href=””></a></td></tr><tr><td>Формат набора открытых данных</td><td property=”dc:format” content=”csv”>CSV</td></tr><tr><td>Описание структуры набора открытых данных</td><td><a href=”http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2015-04-02.csv http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2013-11-14.csv”>http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2015-04-02.csv http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2013-11-14.csv</a></td></tr><tr><td>Дата первой публикации набора открытых данных</td><td property=”dc:created” content=”14.11.2013″>14.11.2013</td></tr><tr><td>Дата последнего внесения изменений</td><td property=”dc:modified” content=”02.04.2015″>02.04.2015</td></tr><tr><td>Дата актуальности набора данных</td><td property=”dc:valid” content=”31.12.2015″>31.12.2015</td> </tr><tr><td>Содержание последнего изменения</td><td>Обновление набора и структуры данных</td></tr><tr><td>Ключевые слова, соответствующие содержанию набора данных</td><td property=”dc:subject”>ЦИТ, туристический центр, информационный центр, культурное наследие</td></tr><tr><td>Гиперссылки (URL) на версии открытых данных</td><td><a href=”http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/data-2015-04-02-structure-2015-04-02.csv” >http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/data-2015-04-02-structure-2015-04-02.csv</a><br /><a href=”http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/data-2013-11-14-structure-2013-11-14.csv” >http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/data-2013-11-14-structure-2013-11-14.csv</a><br /></td></tr><tr><td>Гиперссылки (URL) на версии структуры набора данных</td><td><a href=”http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2015-04-02.csv” >http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2015-04-02.csv</a><br /><a href=”http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2013-11-14.csv” >http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2013-11-14.csv</a><br /></td></tr><tr><td>Версия методических рекомендаций</td><td property=”dc:hasPart”>Добавить версию в БД</td></tr></tbody></table><div rel=’dc:source’ resource=’#data’></div><div typeof=”dc:Collection” about=”#data”><div rel=’dc:hasPart’ resource=’#data-20150402′><div typeof=’foaf:Document’ about=’#data-20150402′><div property=’dc:source’ content=”></div><div property=’dc:created’ content=’2013-11-14</div><div property=’dc:provenance’ content=”></div><div property=’dc:provenance’ content=’Дата первой публикации набора открытых данных ‘></div><div rel=’dc:conformsTo’ resource=’#structure-20150402′></div></div></div></div><div><div typeof=’foaf:Document’ about=’#structure-20150402′><div property=’dc:source’ content=’http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2015-04-02.csv http://opendata.volganet.ru/3444051490-CultureOKN/structure-2013-11-14.csv></div><div property=’dc:created’ content=’2013-11-14′></div></div></div></div>
api
Паспорт набора данных (Загрузок: 841) | |
Набор данных (Загрузок: 18664) | |
Структура набора данных (Загрузок: 14802) |
Просмотров страницы: 13672
Типовые условия использования общедоступной информации, размещаемой в информационно-телекоммуникационной сети “Интернет” в форме открытых данных
(Ссылка откроется в новом окне)
Оставить предложение или отзыв по открытым данным
Нижеследующие Условия использования открытых данных определяют права и ограничения использования открытых данных, предоставляемых на Портале Губернатора и Правительства Волгоградской области (далее – Портал).
Пожалуйста, внимательно прочтите данные Условия использования открытых данных, прежде чем начать их использовать. Если вы не согласны с настоящими Условиями использования, вы не вправе использовать предоставляемые открытые данные.
Используя открытые данные, полученные на Портале, Пользователь подтверждает свое согласие с нижеследующим:
- Предоставление и использование открытых данных подпадает под действие следующих нормативно-правовых актов, регламентирующих публикацию открытых данных:
- Федеральный закон от 09 февраля 2009 г. №8-ФЗ «Об обеспечении доступа к информации о деятельности государственных органов и органов местного самоуправления».
- Федеральный закон от 07 июня 2013 № 112-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об информации, информационных технологиях и о защите информации» и Федеральный закон «Об обеспечении доступа к информации о деятельности государственных органов и органов местного самоуправления».
- Федеральный закон от 27 июля 2006 № 149-ФЗ (ред. от 02 июля 2013) «Об информации, информационных технологиях и о защите информации».
- Постановление Правительства РФ от 10 июля 2013 № 583 «Об обеспечении доступа к общедоступной информации о деятельности государственных органов и органов местного самоуправления в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» в форме открытых данных» (вместе с «Правилами отнесения информации к общедоступной информации, размещаемой государственными органами и органами местного самоуправления в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» в форме открытых данных», «Правилами определения периодичности размещения в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» в форме открытых данных общедоступной информации о деятельности государственных органов и органов местного самоуправления, сроков ее обновления, обеспечивающих своевременность реализации и защиты пользователями своих прав и законных интересов, а также иных требований к размещению указанной информации в форме открытых данных», «Правилами обязательного размещения органами государственной власти субъектов Российской Федерации и органами местного самоуправления общедоступной информации о деятельности органов государственной власти субъектов Российской Федерации и органов местного самоуправления, созданной указанными органами или поступившей к ним при осуществлении полномочий по предметам ведения Российской Федерации и полномочий Российской Федерации по предметам совместного ведения Российской Федерации и субъектов Российской Федерации, переданных для осуществления органам государственной власти субъектов Российской Федерации или органам местного самоуправления, в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» в форме открытых данных»).
- Постановление Правительства РФ от 24 ноября 2009 № 953 (ред. от 10 июля 2013) «Об обеспечении доступа к информации о деятельности Правительства Российской Федерации и федеральных органов исполнительной власти» (вместе с «Требованиями к технологическим, программным и лингвистическим средствам обеспечения пользования официальным сайтом Правительства Российской Федерации в сети «Интернет»).
- Приказ Минкомсвязи России от 27 июня 2013 № 149 «Об утверждении Требований к технологическим, программным и лингвистическим средствам, необходимым для размещения информации государственными органами и органами местного самоуправления в сети «Интернет» в форме открытых данных, а также для обеспечения ее использования» (Зарегистрировано в Минюсте России 16 августа 2013 № 29414).
- Распоряжение Правительства РФ от 10 июля 2013 г. № 1187-р.
- Условия использования открытых данных не предполагают обязательного заключения какого-либо договора с государственным органом или органом местного самоуправления, предоставляющим открытые данные.
- Условия использования открытых данных не предполагают обязательной регистрации и/или авторизации на Портале для возможности пользования открытыми данными.
- Условия использования открытых данных не предполагает ограничений использования открытых данных в некоммерческих и коммерческих целях.
- Пользователь, получивший открытые данные, вправе использовать (в том числе повторно) открытые данные свободно, бессрочно, безвозмездно и без ограничения территории использования, в том числе имеет право копировать, публиковать, распространять и передавать набор данных третьим лицам, видоизменять, адаптировать, объединять открытые данные с другими открытыми данными или информацией, а также использовать открытые данные в коммерческих целях и для создания программ для ЭВМ и приложений.
- При использовании открытых данных Пользователь обязан соблюдать следующие условия:
- Использовать данные только в законных целях.
- Не искажать открытые данные при их использовании.
- Сохранять ссылку на источник информации при использовании открытых данных.
- Сохранять ссылку на источники публикации открытых данных в проектах (в условиях использования), использующих данные наборы.
- Предоставлять информацию об источнике открытых данных в случаях, когда он публично демонстрирует эти данные.
- Разработчик приложения, использующего открытые данные, должен указывать в публично распространяемом приложении источник получения открытых данных.
- При несоблюдении Пользователем условий соглашения права, предоставленные пользователю в соответствии с соглашением, автоматически прекращаются.
- Комитет информационных технологий Волгоградской области (Оператор Портала), орган исполнительной власти или иной Поставщик информации, предоставивший данные, не несут ответственности за нанесение вреда или какого-либо ущерба, причиненного вследствие недостоверности, неполноты или неактуальности открытых данных.
- За преобразование данных, размещенных на Портале, при их использовании приложением несет ответственность Разработчик приложения, которое выполнило такое преобразование. Убытки, возникшие вследствие неправильного преобразования данных, подлежат возмещению Разработчиком приложения в соответствии с гражданским законодательством Российской Федерации.
1. Описание открытых данных
Открытые данные – концепция, отражающая идею о том, что определённые данные должны быть свободно доступны для машиночитаемого использования и дальнейшей републикации без ограничений авторского права, патентов и других механизмов контроля.
Наборы открытых данных, опубликованные на официальном Портале Губернатора и Правительства Волгоградской области, представляют собой перечень информации, размещенный в машиночитаемом виде и отражающий актуальные сведения в следующих сферах жизнедеятельности граждан, включая, но не ограничиваясь:
- образование;
- здравоохранение;
- экономика;
- государственное управление;
- картографические сведения;
- безопасность;
- транспортная инфраструктура региона;
- экология;
- спорт;
- строительство;
- культура;
- торговля.
2. Регламентирующие нормативно-правовые акты
- Федеральный закон от 27.07.2006 № 149-ФЗ «Об информации, информационных технологиях и о защите информации»;
- Федеральный закон от 09.02.2009 № 8-ФЗ «Об обеспечении доступа к информации о деятельности государственных органов и органов местного самоуправления»;
- Постановление Правительства РФ от 10.07.2013 № 583 «Об обеспечении доступа к общедоступной информации о деятельности государственных органов и органов местного самоуправления в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» в форме открытых данных»;
- Распоряжение Правительства РФ от 10 июля 2013 г. № 1187-р «О Перечнях информации о деятельности государственных органов, органов местного самоуправления, размещаемой в сети «Интернет» в форме открытых данных».
3. Цели публикации наборов открытых данных
- повысить степень вовлеченности и доверия граждан к деятельности органов исполнительной власти;
- упростить доступ к информации, в которой нуждается современное общество;
- стимулировать развитие электронных информационных порталов и программных средств, направленных на упрощение повседневных действий граждан;
- повысить прозрачность бюджетного процесса и деятельности органов власти;
- обеспечить поддержку работы «открытого правительства», тем самым поддерживая мировую идеологию открытости данных среди государств и международных организаций.
4. Задачи публикации наборов открытых данных
- обеспечить постоянный, свободный и бесплатный доступ к размещенным открытым данным;
- обеспечить периодическое обновление открытых данных в целях поддержания их в актуальном состоянии;
- обеспечить обратную связь с пользователями информации в целях определения востребованности открытых данных;
- обеспечить повышение ценности открытых данных, в том числе за счет конвертации открытых данных в форматы более удобные для использования, дополнительной классификации наборов данных и расширения их описаний, установления связей между открытыми данными.
5. Сфера использования и применения
- создание приложений и сервисов, основанных на использовании открытых данных;
- предоставление услуг с использованием открытых данных;
- использование открытых данных, в том числе в коммерческих целях, при производстве нового товара и/или услуги;
- использование открытых данных гражданами для анализа и обработки информации;
- использование открытых данных в прочих целях, не противоречащих действующему законодательству Российской Федерации.
Война и память в России, Украине и Белоруссии
‘) var head = document.getElementsByTagName(“head”)[0] var script = document.createElement(“сценарий”) script.type = “текст/javascript” script.src = “https://buy.springer.com/assets/js/buybox-bundle-52d08dec1e.js” script.id = “ecommerce-scripts-” + метка времени голова.appendChild (скрипт) var buybox = document.querySelector(“[data-id=id_”+ метка времени +”]”).parentNode ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(“.вариант-покупки”)).forEach(initCollapsibles) функция initCollapsibles(подписка, индекс) { var toggle = подписка.querySelector(“.цена-варианта-покупки”) подписка.classList.remove(“расширенный”) переменная форма = подписка.querySelector(“.форма-вариант-покупки”) если (форма) { вар formAction = form.getAttribute(“действие”) document.querySelector(“#ecommerce-scripts-” + timestamp).addEventListener(“load”, bindModal(form, formAction, timestamp, index), false) } var priceInfo = подписка.querySelector(“.Информация о цене”) var PurchaseOption = переключатель.родительский элемент если (переключить && форма && priceInfo) { toggle.setAttribute(“роль”, “кнопка”) toggle.setAttribute(“tabindex”, “0”) toggle.addEventListener («щелчок», функция (событие) { var expand = toggle.getAttribute(“aria-expanded”) === “true” || ЛОЖЬ toggle.setAttribute(“aria-expanded”, !expanded) форма.скрытый = расширенный если (! расширено) { покупкаOption.classList.add(“расширенный”) } еще { покупкаOption.classList.remove(“расширенный”) } priceInfo.hidden = расширенный }, ЛОЖЬ) } } функция bindModal (форма, formAction, метка времени, индекс) { var weHasBrowserSupport = окно.выборка && Array.from функция возврата () { var Buybox = EcommScripts ? EcommScripts.Buybox : ноль var Modal = EcommScripts ? EcommScripts.Modal : ноль if (weHasBrowserSupport && Buybox && Modal) { var modalID = “ecomm-modal_” + метка времени + “_” + индекс var modal = новый модальный (modalID) модальный.domEl.addEventListener(“закрыть”, закрыть) функция закрыть () { form.querySelector(“кнопка[тип=отправить]”).фокус() } вар корзинаURL = “/корзина” var cartModalURL = “/cart?messageOnly=1” форма.setAttribute( “действие”, formAction.replace(cartURL, cartModalURL) ) var formSubmit = Buybox.перехват формы отправки ( Buybox.fetchFormAction(окно.fetch), Buybox.triggerModalAfterAddToCartSuccess(модальный), функция () { form.removeEventListener («отправить», formSubmit, false) форма.setAttribute( “действие”, formAction.replace(cartModalURL, cartURL) ) форма.Отправить() } ) form.addEventListener (“отправить”, formSubmit, ложь) document.body.appendChild(modal.domEl) } } } функция initKeyControls() { document.addEventListener (“нажатие клавиши”, функция (событие) { если (документ.activeElement.classList.contains(“цена-варианта-покупки”) && (event.code === “Пробел” || event.code === “Enter”)) { если (document.activeElement) { событие.preventDefault() документ.activeElement.click() } } }, ЛОЖЬ) } функция InitialStateOpen() { var узкаяBuyboxArea = покупная коробка.смещениеШирина -1 ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(“.опция покупки”)).forEach(функция (опция, индекс) { var toggle = option.querySelector(“.цена-варианта-покупки”) var form = option.querySelector(“.форма-варианта-покупки”) var priceInfo = option.querySelector(“.Информация о цене”) если (allOptionsInitiallyCollapsed || узкаяBuyboxArea && индекс > 0) { переключать.setAttribute (“ария-расширенная”, “ложь”) form.hidden = “скрытый” priceInfo.hidden = “скрытый” } еще { переключить.щелчок() } }) } начальное состояниеОткрыть() если (window.buyboxInitialized) вернуть window.buyboxInitialized = истина initKeyControls() })()Местонахождение |
|
---|
%PDF-1.2 % 954 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 954 118 0000000016 00000 н 0000002731 00000 н 0000002895 00000 н 0000004640 00000 н 0000004800 00000 н 0000004868 00000 н 0000004977 00000 н 0000005084 00000 н 0000005213 00000 н 0000005409 00000 н 0000005623 00000 н 0000005764 00000 н 0000005903 00000 н 0000006070 00000 н 0000006225 00000 н 0000006378 00000 н 0000006529 00000 н 0000006725 00000 н 0000006893 00000 н 0000007033 00000 н 0000007184 00000 н 0000007350 00000 н 0000007510 00000 н 0000007640 00000 н 0000007769 00000 н 0000007909 00000 н 0000008059 00000 н 0000008238 00000 н 0000008377 00000 н 0000008522 00000 н 0000008679 00000 н 0000008831 00000 н 0000008989 00000 н 0000009128 00000 н 0000009270 00000 н 0000009442 00000 н 0000009613 00000 н 0000009793 00000 н 0000009913 00000 н 0000010043 00000 н 0000010197 00000 н 0000010343 00000 н 0000010530 00000 н 0000010743 00000 н 0000010881 00000 н 0000011037 00000 н 0000011160 00000 н 0000011304 00000 н 0000011449 00000 н 0000011603 00000 н 0000011809 00000 н 0000012016 00000 н 0000012161 00000 н 0000012365 00000 н 0000012550 00000 н 0000012702 00000 н 0000012853 00000 н 0000013014 00000 н 0000013169 00000 н 0000013337 00000 н 0000013498 00000 н 0000013648 00000 н 0000013929 00000 н 0000014071 00000 н 0000014206 00000 н 0000014407 00000 н 0000014568 00000 н 0000014683 00000 н 0000014841 00000 н 0000015009 00000 н 0000015196 00000 н 0000015338 00000 н 0000015472 00000 н 0000015610 00000 н 0000015788 00000 н 0000015932 00000 н 0000016078 00000 н 0000016289 00000 н 0000016445 00000 н 0000016573 00000 н 0000016729 00000 н 0000016875 00000 н 0000017017 00000 н 0000017154 00000 н 0000017297 00000 н 0000017452 00000 н 0000017590 00000 н 0000017715 00000 н 0000017938 00000 н 0000018130 00000 н 0000018245 00000 н 0000018463 00000 н 0000018632 00000 н 0000018754 00000 н 0000018933 00000 н 0000019060 00000 н 0000019257 00000 н 0000019410 00000 н 0000019626 00000 н 0000019792 00000 н 0000019971 00000 н 0000020102 00000 н 0000020250 00000 н 0000020402 00000 н 0000020572 00000 н 0000020752 00000 н 0000020919 00000 н 0000021089 00000 н 0000021244 00000 н 0000021389 00000 н 0000021533 00000 н 0000021676 00000 н 0000021880 00000 н 0000022668 00000 н 0000022850 00000 н 0000023298 00000 н 0000003047 00000 н 0000004616 00000 н трейлер ] >> startxref 0 %%EOF 955 0 объект > эндообъект 956 0 объект 2%r=g̵D FZ:t+G ) /U (%).(.Е.ВС.yr7Lwaa33k
%PDF-1.1 % 1 0 объект > эндообъект 3 0 объект > эндообъект 6 0 объект > эндообъект 8 0 объект > эндообъект 10 0 объект > эндообъект 12 0 объект > эндообъект 14 0 объект > эндообъект 16 0 объект > эндообъект 18 0 объект > эндообъект 20 0 объект > эндообъект 22 0 объект > эндообъект 24 0 объект > эндообъект 26 0 объект > эндообъект 28 0 объект > эндообъект 30 0 объект > эндообъект 32 0 объект > эндообъект 34 0 объект > эндообъект 36 0 объект > эндообъект 38 0 объект > эндообъект 40 0 объект > эндообъект 42 0 объект > эндообъект 44 0 объект > эндообъект 46 0 объект > эндообъект 48 0 объект > эндообъект 50 0 объект > эндообъект 52 0 объект > эндообъект 54 0 объект > эндообъект 56 0 объект > эндообъект 58 0 объект > эндообъект 60 0 объект > эндообъект 62 0 объект > эндообъект 64 0 объект > эндообъект 66 0 объект > эндообъект 68 0 объект > эндообъект 70 0 объект > эндообъект 72 0 объект > эндообъект 74 0 объект > эндообъект 76 0 объект > эндообъект 78 0 объект > эндообъект 80 0 объект > эндообъект 82 0 объект > эндообъект 84 0 объект > эндообъект 85 0 объект > эндообъект 87 0 объект > эндообъект 89 0 объект > эндообъект 91 0 объект > эндообъект 93 0 объект > эндообъект 95 0 объект > эндообъект 97 0 объект > эндообъект 99 0 объект > эндообъект 100 0 объект > эндообъект 102 0 объект > эндообъект 104 0 объект > эндообъект 106 0 объект > эндообъект 108 0 объект > эндообъект 110 0 объект > эндообъект 112 0 объект > эндообъект 114 0 объект > эндообъект 116 0 объект > эндообъект 118 0 объект > эндообъект 120 0 объект > эндообъект 121 0 объект > эндообъект 123 0 объект > эндообъект 125 0 объект > эндообъект 127 0 объект > эндообъект 128 0 объект > эндообъект 130 0 объект > эндообъект 132 0 объект > эндообъект 134 0 объект > эндообъект 136 0 объект > эндообъект 138 0 объект > эндообъект 140 0 объект > эндообъект 141 0 объект > эндообъект 143 0 объект > эндообъект 145 0 объект > эндообъект 147 0 объект > эндообъект 149 0 объект > эндообъект 151 0 объект > эндообъект 152 0 объект > эндообъект 154 0 объект > эндообъект 156 0 объект > эндообъект 158 0 объект > эндообъект 160 0 объект > эндообъект 162 0 объект > эндообъект 164 0 объект > эндообъект 166 0 объект > эндообъект 168 0 объект > эндообъект 169 0 объект > эндообъект 171 0 объект > эндообъект 173 0 объект > эндообъект 175 0 объект > эндообъект 177 0 объект > эндообъект 179 0 объект > эндообъект 181 0 объект > эндообъект 183 0 объект > эндообъект 185 0 объект > эндообъект 188 0 объект > эндообъект 190 0 объект > эндообъект 192 0 объект > эндообъект 194 0 объект > эндообъект 195 0 объект > эндообъект 196 0 объект > эндообъект 198 0 объект > эндообъект 200 0 объект > эндообъект 201 0 объект > эндообъект 203 0 объект > эндообъект 204 0 объект > эндообъект 206 0 объект > эндообъект 208 0 объект > эндообъект 209 0 объект > эндообъект 210 0 объект > эндообъект 212 0 объект > эндообъект 214 0 объект > эндообъект 215 0 объект > эндообъект 217 0 объект > эндообъект 219 0 объект > эндообъект 221 0 объект > эндообъект 223 0 объект > эндообъект 224 0 объект > эндообъект 226 0 объект > эндообъект 227 0 объект > эндообъект 229 0 объект > эндообъект 231 0 объект > эндообъект 233 0 объект > эндообъект 235 0 объект > эндообъект 237 0 объект > эндообъект 238 0 объект > эндообъект 240 0 объект > эндообъект 241 0 объект > эндообъект 242 0 объект > эндообъект 243 0 объект > эндообъект 245 0 объект > эндообъект 247 0 объект > эндообъект 249 0 объект > эндообъект 250 0 объект > эндообъект 252 0 объект > эндообъект 254 0 объект > эндообъект 255 0 объект > эндообъект 256 0 объект > эндообъект 258 0 объект > эндообъект 260 0 объект > эндообъект 262 0 объект > эндообъект 264 0 объект > эндообъект 265 0 объект > эндообъект 267 0 объект > эндообъект 269 0 объект > эндообъект 271 0 объект > эндообъект 273 0 объект > эндообъект 275 0 объект > эндообъект 277 0 объект > эндообъект 278 0 объект > эндообъект 279 0 объект > эндообъект 281 0 объект > эндообъект 283 0 объект > эндообъект 285 0 объект > эндообъект 286 0 объект > эндообъект 288 0 объект > эндообъект 289 0 объект > эндообъект 291 0 объект > эндообъект 293 0 объект > эндообъект 294 0 объект > эндообъект 296 0 объект > эндообъект 298 0 объект > эндообъект 300 0 объект > эндообъект 302 0 объект > эндообъект 304 0 объект > эндообъект 306 0 объект > эндообъект 307 0 объект > эндообъект 309 0 объект > эндообъект 310 0 объект > эндообъект 312 0 объект > эндообъект 314 0 объект > эндообъект 316 0 объект > эндообъект 318 0 объект > эндообъект 319 0 объект > эндообъект 321 0 объект > эндообъект 323 0 объект > эндообъект 325 0 объект > эндообъект 327 0 объект > эндообъект 329 0 объект > эндообъект 331 0 объект > эндообъект 333 0 объект > эндообъект 334 0 объект > эндообъект 336 0 объект > эндообъект 337 0 объект > эндообъект 339 0 объект > эндообъект 341 0 объект > эндообъект 343 0 объект > эндообъект 345 0 объект > эндообъект 347 0 объект > эндообъект 349 0 объект > эндообъект 351 0 объект > эндообъект 352 0 объект > эндообъект 354 0 объект > эндообъект 356 0 объект > эндообъект 358 0 объект > эндообъект 360 0 объект > эндообъект 361 0 объект > эндообъект 364 0 объект > эндообъект 366 0 объект > эндообъект 368 0 объект > эндообъект 370 0 объект > эндообъект 372 0 объект > эндообъект 374 0 объект > эндообъект 375 0 объект > эндообъект 376 0 объект > эндообъект 377 0 объект > эндообъект 378 0 объект > эндообъект 380 0 объект > эндообъект 381 0 объект > эндообъект 383 0 объект > эндообъект 385 0 объект > эндообъект 387 0 объект > эндообъект 389 0 объект > эндообъект 390 0 объект > эндообъект 391 0 объект > эндообъект 393 0 объект > эндообъект 395 0 объект > эндообъект 397 0 объект > эндообъект 399 0 объект > эндообъект 400 0 объект > эндообъект 402 0 объект > эндообъект 404 0 объект > эндообъект 405 0 объект > эндообъект 407 0 объект > эндообъект 409 0 объект > эндообъект 410 0 объект > эндообъект 411 0 объект > эндообъект 413 0 объект > эндообъект 415 0 объект > эндообъект 416 0 объект > эндообъект 418 0 объект > эндообъект 419 0 объект > эндообъект 420 0 объект > поток ( @P1.q
%PDF-1.5 % 2148 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 2148 1225 0000000016 00000 н 0000038559 00000 н 0000038664 00000 н 0000057105 00000 н 0000057144 00000 н 0000057259 00000 н 0000060226 00000 н 0000063233 00000 н 0000066407 00000 н 0000069177 00000 н 0000071460 00000 н 0000072140 00000 н 0000072489 00000 н 0000077483 00000 н 0000078041 00000 н 0000078685 00000 н 0000080846 00000 н 0000081616 00000 н 0000082192 00000 н 0000087869 00000 н 0000088652 00000 н 0000089404 00000 н 0000093111 00000 н 0000103354 00000 н 0000106005 00000 н 0000106334 00000 н 0000106433 00000 н 0000142453 00000 н 0000142494 00000 н 0000147826 00000 н 0000147867 00000 н 0000148256 00000 н 0000148355 00000 н 0000148549 00000 н 0000148743 00000 н 0000148937 00000 н 0000149131 00000 н 0000149325 00000 н 0000149519 00000 н 0000149713 00000 н 0000149907 00000 н 0000150100 00000 н 0000150294 00000 н 0000150488 00000 н 0000150681 00000 н 0000150875 00000 н 0000151068 00000 н 0000151262 00000 н 0000151456 00000 н 0000151650 00000 н 0000151844 00000 н 0000152038 00000 н 0000152232 00000 н 0000152426 00000 н 0000152620 00000 н 0000152816 00000 н 0000153010 00000 н 0000153204 00000 н 0000153397 00000 н 0000153591 00000 н 0000153785 00000 н 0000153979 00000 н 0000154173 00000 н 0000154367 00000 н 0000154561 00000 н 0000154755 00000 н 0000154949 00000 н 0000155143 00000 н 0000155337 00000 н 0000155530 00000 н 0000155724 00000 н 0000155918 00000 н 0000156112 00000 н 0000156306 00000 н 0000156500 00000 н 0000156694 00000 н 0000156887 00000 н 0000157080 00000 н 0000157273 00000 н 0000157466 00000 н 0000157659 00000 н 0000157852 00000 н 0000158045 00000 н 0000158238 00000 н 0000158431 00000 н 0000158624 00000 н 0000158817 00000 н 0000159010 00000 н 0000159203 00000 н 0000159396 00000 н 0000159592 00000 н 0000159786 00000 н 0000159982 00000 н 0000160177 00000 н 0000160371 00000 н 0000160565 00000 н 0000160759 00000 н 0000160953 00000 н 0000161147 00000 н 0000161340 00000 н 0000161534 00000 н 0000161728 00000 н 0000161921 00000 н 0000162114 00000 н 0000162308 00000 н 0000162501 00000 н 0000162695 00000 н 0000162889 00000 н 0000163083 00000 н 0000163277 00000 н 0000163471 00000 н 0000163665 00000 н 0000163858 00000 н 0000164051 00000 н 0000164245 00000 н 0000164439 00000 н 0000164632 00000 н 0000164826 00000 н 0000165019 00000 н 0000165213 00000 н 0000165407 00000 н 0000165599 00000 н 0000165792 00000 н 0000165984 00000 н 0000166178 00000 н 0000166371 00000 н 0000166564 00000 н 0000166757 00000 н 0000166950 00000 н 0000167143 00000 н 0000167336 00000 н 0000167529 00000 н 0000167722 00000 н 0000167915 00000 н 0000168108 00000 н 0000168302 00000 н 0000168495 00000 н 0000168688 00000 н 0000168881 00000 н 0000169074 00000 н 0000169268 00000 н 0000169462 00000 н 0000169655 00000 н 0000169849 00000 н 0000170042 00000 н 0000170236 00000 н 0000170430 00000 н 0000170623 00000 н 0000170817 00000 н 0000171011 00000 н 0000171205 00000 н 0000171399 00000 н 0000171593 00000 н 0000171787 00000 н 0000171980 00000 н 0000172174 00000 н 0000172368 00000 н 0000172562 00000 н 0000172756 00000 н 0000172950 00000 н 0000173143 00000 н 0000173337 00000 н 0000173531 00000 н 0000173724 00000 н 0000173918 00000 н 0000174111 00000 н 0000174305 00000 н 0000174499 00000 н 0000174693 00000 н 0000174887 00000 н 0000175081 00000 н 0000175275 00000 н 0000175469 00000 н 0000175663 00000 н 0000175857 00000 н 0000176051 00000 н 0000176245 00000 н 0000176439 00000 н 0000176633 00000 н 0000176827 00000 н 0000177021 00000 н 0000177215 00000 н 0000177409 00000 н 0000177603 00000 н 0000177797 00000 н 0000177990 00000 н 0000178184 00000 н 0000178378 00000 н 0000178571 00000 н 0000178765 00000 н 0000178958 00000 н 0000179152 00000 н 0000179346 00000 н 0000179540 00000 н 0000179734 00000 н 0000179928 00000 н 0000180122 00000 н 0000180316 00000 н 0000180510 00000 н 0000180703 00000 н 0000180897 00000 н 0000181090 00000 н 0000181285 00000 н 0000181479 00000 н 0000181673 00000 н 0000181866 00000 н 0000182060 00000 н 0000182253 00000 н 0000182447 00000 н 0000182641 00000 н 0000182835 00000 н 0000183029 00000 н 0000183223 00000 н 0000183417 00000 н 0000183610 00000 н 0000183804 00000 н 0000183997 00000 н 0000184191 00000 н 0000184385 00000 н 0000184579 00000 н 0000184773 00000 н 0000184967 00000 н 0000185161 00000 н 0000185355 00000 н 0000185549 00000 н 0000185743 00000 н 0000185937 00000 н 0000186131 00000 н 0000186325 00000 н 0000186519 00000 н 0000186713 00000 н 0000186907 00000 н 0000187100 00000 н 0000187294 00000 н 0000187488 00000 н 0000187682 00000 н 0000187876 00000 н 0000188070 00000 н 0000188264 00000 н 0000188458 00000 н 0000188652 00000 н 0000188846 00000 н 0000189040 00000 н 0000189234 00000 н 0000189428 00000 н 0000189622 00000 н 0000189815 00000 н 00001
00000 н 00001IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Взгляд на темную сторону комплексов аннексина-S100 человека: динамический альянс гибких партнеров
2. Структура и функции белков S100 человека
Белки S100 человека представляют собой группу небольших (10–12 кДа) кислых регуляторных металлосвязывающих белков, содержащих 21 член, S100-A1, S100-A2, S100-A3, S100-A4, S100-A5, S100-A6, S100-A7, S100-A7A, S100-A7-подобные 2 (или S100-A7B), S100- A8, S100-A9, S100-A10, S100-A11, S100-A12, S100-A13, S100-A14, S100-A16, S100-B, S100-G, S100-P и S100-Z.Это семейство также включает два длинных белка, длинный трихогиалиноподобный белок 1, состоящий из 904 остатков (S100-A17, также известный как базалин), и хорнерин, состоящий из 2850 остатков (S100-A18), оба содержат домены S100 в своих N-концевых областях. . Большинство белков S100 человека кодируются генами, расположенными на хромосоме 1 человека (локус 1q21), где они представляют собой часть комплекса эпидермальной дифференцировки, хромосомной области, которая часто перестраивается при раке [31,32] и содержит кассету более пятидесяти генов, кодирующих белки, участвующие в терминальной дифференцировке и ороговении кератиноцитов.Эта локализация большинства генов S100 на хромосоме 1 определяет их устоявшуюся номенклатуру, где последовательные арабские числа помещаются после символов основы S100-A (например, S100-A1), тогда как гены S100, расположенные на других хромосомах, несут символы основы S100, за которыми следует одной буквой (например, S100-B) [32,33]. Структурно белки S100 принадлежат к суперсемейству EF-руки [34,35,36,37,38,39,40,41,42], содержащему два Ca 2+ -связывающие мотивы, расположенную на С-конце каноническую EF-руку с высокой аффинностью связывания Ca 2+ и N-концевую псевдо-EF-руку, также известную как S100-специфичная EF-рука, которая характеризуется наличием двух дополнительных остатков в первой половине Са 2+ -связывающей петли, что приводит к изменению способа координации кальция и снижению аффинности связывания Са 2+ [43].Хотя аминокислотные последовательности белков S100 (и доменов S100 базалина и хорнерина) довольно разнообразны (для белков S100 человека идентичность последовательностей колеблется от 12,5% до 94,1%, при средней идентичности последовательностей этой группы белков 30,6 ± 9,9%, см. Дополнительные материалы), известно, что эти белки обладают поразительным структурным сходством. Фактически, структуры всех охарактеризованных до сих пор субъединиц S100 представляют собой пучок из четырех спиралей. Однако единственным мономерным представителем семейства S100 человека является S100G (кальбиндин-D9k, также известный как кишечный витамин D-зависимый кальций-связывающий белок), в то время как большинство белков S100 существует в виде симметричного гомодимера, который удерживается вместе нековалентной связью. взаимодействия между двумя спиралями из каждой субъединицы (спирали I, IV), образующими антипараллельный пучок из четырех спиралей X-типа [44] (см. рис. 1, на котором показаны все известные структуры белков S100 человека).Известно также, что некоторые гомодимеры S100 дополнительно стабилизируются межцепочечными дисульфидными мостиками, образуя ковалентно связанные димеры S100 со специфическими клеточными функциями [45]. Кроме того, некоторые из белков S100 также способны образовывать нековалентные гетеродимеры (например, S100-A1/S100-A4, S100-A8/S100-A9, S100-B/S100-A1, S100-B/S100-A6, С100-Б/С100-А11). Следует также иметь в виду, что потенциал олигомеризации белков S100 не ограничивается образованием гомо- и гетеродимеров, и известно, что некоторые белки S100 образуют тетрамеры, гексамеры и октамеры, которые могут служить активными внеклеточными частицами, необходимыми для связывание с рецептором [46].Некоторые белки S100 не только действуют как сенсоры Ca 2+ , но также могут связывать катионы цинка и меди [42]. Фактически, связывание катионов двухвалентных металлов играет решающую роль в контроле функциональных свойств белков S100, способствуя гомо- или гетероолигомеризации белков S100 и модулируя их взаимодействие с различными специфическими партнерами, например, аденилциклазой, кальдесмоном, белками цитоскелета, гликогенфосфорилазой, белки, ассоциированные с микротрубочками (MAP), ядерная киназа и некоторые белки, ассоциированные с клеточным циклом, такие как нейромодулин и p53.Функциональная диверсификация белков S100 также может быть достигнута за счет их посттрансляционных модификаций (например, фосфорилирования [47,48]), связывания с ненасыщенными жирными кислотами Са 2+ -зависимым образом [49], а также за счет их различных сродство к связыванию катионов двухвалентных металлов (кальций, медь и цинк), различная способность образовывать гомо- и гетероолигомеры, специфические клеточные и тканевые паттерны экспрессии, способность локализоваться в цитозоле и ядре или секретироваться посредством специфической секреции пути [50].Поскольку функциональность белков S100 была предметом многочисленных специализированных обзоров [35,36,39,51,52,53,54,55,56], нет необходимости в подробном описании множественной биологической активности этих важных белков. Из-за их широкого распространения и многофункциональности белки S100 участвуют во множестве внутри- и внеклеточных процессов, которые варьируются от гомеостаза Ca 2+ до свертывания крови, регуляции клеточного цикла, роста и дифференцировки клеток, миграции клеток и/или инвазия, пролиферация клеток, выживаемость клеток, подвижность, организация цитоскелета, фосфорилирование белков, регуляция активности ферментов, секреция и др.Поэтому неудивительно, что неправильное поведение белков S100 связано с множеством заболеваний человека, таких как аллергии, астма, различные виды рака, кардиомиопатия, диабет, воспалительные заболевания, нейродегенерация, псориаз и ревматоидный артрит [46,57]. Одним из показательных примеров широкого участия белков S100 в патогенезе различных заболеваний человека является сверхэкспрессия некоторых белков S100 в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера или синдромом Дауна [58], онкологических больных [59], ВИЧ-инфицированных отдельных лиц [60] и некоторых ревматических заболеваний [61].Все это объясняет привлекательность белков S100 в качестве потенциальных терапевтических мишеней [57,62,63,64].3. Структура и функции аннексинов человека
Аннексины представляют собой совершенно другое семейство Ca 2+ -связывающих белков, которые значительно крупнее белков S100, способны связывать несколько ионов Ca 2+ , и у которых Ca 2+ 2+ Сайты связывания – это не мотивы EF-рука (тип I), а специфические сайты связывания типа II и типа III Ca 2+ сайты связывания, расположенные в петлях [65].Аннексины составляют эволюционно консервативное мультигенное семейство белков, которые были описаны у большинства эукариотических организмов [4]. У человека существует 12 аннексинов (ANXA1-ANXA11 и ANXA13), из которых ANXA7, ANXA11 и ANXA13 считаются старейшими членами группы, тогда как девять потомков аннексинов (ANXA1, ANXA2, ANXA3, ANXA4, ANXA5, ANXA6, Предполагается, что ANXA8, ANXA9 и ANXA10 произошли от общего предка ANXA11 [4]. Любопытно, что эта эволюционная связь очевидна даже из филогенетического дерева, которое было построено на основе множественного выравнивания последовательностей только человеческих аннексинов (см. Дополнительные материалы).Сравнение аминокислотных последовательностей аннексинов человека показало, что они обладают высокой идентичностью последовательностей, которая колеблется от 29,8% до 57,7%, при этом средняя идентичность последовательностей этой группы белков составляет 44,3 ± 6,9% (см. Дополнительные материалы). Очень характерная особенность всех аннексинов. является наличие нескольких копий повтора аннексина, который представляет собой консервативный структурный элемент длиной ~ 70 остатков, необходимый для функции связывания кальция и мембраны аннексинов. Присутствие таких аннексиновых повторов в сочетании со способностью белка взаимодействовать с отрицательно заряженными фосфолипидами Ca 2+ -зависимым образом составляют основные критерии, определяющие аннексины как семейство.Во всех аннексинах человека имеется четыре таких повтора, за исключением ANXA6, который содержит восемь аннексиновых повторов [4]. Каждый повтор аннексина представляет собой легко идентифицируемый элемент гомологии внутренней и межаннексинной последовательностей [3]. На рисунке 2 показана структурная иерархия аннексинов человека и представлена структура раствора ЯМР одиночного повтора аннексина из ANXA1 (рисунок 2A), рентгеновская кристаллическая структура полноразмерного аннексина ANXA3, содержащего четыре повтора аннексина (рисунок 2B), Рентгеновская кристаллическая структура мономерного ANXA6, содержащего восемь аннексиновых повторов (рис. 2C), и рентгеновская кристаллическая структура димерного ANXA13 (рис. 2D).На рис. 2А показано, что повтор аннексина свернут в плотно упакованную структуру, содержащую пять α-спиралей. Собранные вместе, четыре таких повтора образуют плотно упакованный и сильно α-спиральный диск с небольшой кривизной (рис. 2В). Выпуклая сторона аннексинов содержит сайты связывания Ca 2+ типа II и типа III [4,65]. Эта выпуклая сторона участвует в периферической ассоциации аннексинов с фосфолипидными мембранами [4]. Противоположная сторона этого α-спирального диска вогнута, направлена в сторону от мембраны и может использоваться для взаимодействия со специфическими партнерами по связыванию или гомодимеризации через N-концевые области протомеров аннексина (см. рис. 2D).Наконец, на рисунке 2C показано, что ANXA6, который, вероятно, возник в результате дупликации гена в ходе эволюции [66], содержит две дискообразные сердцевинные доли из четырех повторов, соединенных гибким линкером [67, 68] и способных связываться с фосфолипидом в как параллельная, так и антипараллельная ориентация [68]. Из-за высокой консервативности последовательностей человеческие аннексины структурно сходны. Это показано на рисунке 3, представляющем структурное выравнивание человеческих ANXA2, ANXA3, ANXA4, ANXA5, С-концевой половины ANXA6, ANXA8 и ANXA13.На этом рисунке представлены четыре положения структурно выровненных аннексинов и видно их замечательное структурное сходство (фактически, выравнивание этих структур по 257 остаткам характеризуется среднеквадратичным отклонением 1,03 Å). коровый домен, содержащий Ca 2+ и сайты связывания с мембраной и определяющий потенциал связывания с мембраной, аннексины содержат расположенный на N-конце головной домен, характеризующийся значительным разнообразием последовательностей и переменной длиной.Фактически, в ANXA1-ANXA11 и ANXA13 этот домен включает 41, 32, 17, 13, 14, 19, 184, 20, 40, 16, 199 и 13 остатков соответственно. У аннексинов с короткими N-концевыми доменами длиной от 13 до 20 а.о. этот участок обычно проходит вдоль вогнутой стороны аннексина, участвуя в гидрофобных взаимодействиях с ядром белка [4]. Эти короткие N-концевые домены представляют собой важная структурно-функциональная единица, разворачивающаяся независимо от остальной структуры белка [71] и обладающая специфической регуляторной активностью, т.е.g., влияющие на Са 2+ -зависимое связывание фосфолипидов с аннексинами, вероятно, за счет стабилизации или дестабилизации различных конформаций этих белков [4]. Более длинные N-концевые домены аннексинов участвуют в Са 2+ – и фосфолипидзависимых взаимодействиях с различными белками. Например, N-концевые остатки 10–14 ANXA1 представляют собой Ca 2+ -зависимый сайт связывания для белка S100-A11 [72,73]. Сходным образом в ANXA2 первые 14 остатков N-концевого домена составляют сайт связывания белка S100-A10 [74].Первоначально аннексины были описаны как белки, которые связываются и удерживают вместе определенные биологические структуры (например, мембраны) и, следовательно, действуют как каркасные или мостиковые белки. Это свойство отражено в названиях членов этого семейства белков, поскольку термин «аннексин» происходит от древнегреческого ανάάξω, что буквально означает «белок соединения». Однако, как это часто бывает с полифункциональными белками, аннексины описаны в литературе под разными названиями, связанными с их функциональностью или биохимическими свойствами.Среди различных названий, данных аннексинам, кальцимедины (белки, опосредующие сигналы Ca 2+ [75]), кальпактины (белки, связывающие Ca 2+ , фосфолипид и актин [76]), хромобиндины (белки, связывающиеся с хромаффинными гранулами [77]). ]), липокортины (стероид-индуцируемые ингибиторы липазы [78]) и синексин (для белка, агрегирующего гранулы [79]), а также анкорины, калэлектрины, кальфобиндинги, эндонексины, плацентарные антикоагулянтные белки (PAPs), ингибитор тромбопластина, сосудистый антикоагулянт -α (ВАЦ-α) [80] и др.В целом считается, что аннексины служат важными составляющими клеточного кальциевого гомеостаза, проявляя Са 2+ -зависимые структурные и функциональные свойства [4]. В соответствии с этими соображениями было показано, что аннексины (в частности, ANXA1, ANXA2, ANXA4 и ANXA6) могут образовывать сложную внутриклеточную сенсорную систему [Ca 2+ ], способную взаимодействовать с плазматической мембраной, а также с внутренние мембранные системы высоко скоординированным и Ca 2+ -зависимым образом, потенциально обеспечивая средства для регуляции других сигнальных путей [81].Будучи Ca 2+ /фосфолипид-связывающими белками, аннексины должны сначала связать Ca 2+ , чтобы взаимодействовать с мембранами [3]. Хотя консервативные коровые домены всех аннексинов могут связывать фосфолипиды Ca 2+ -зависимым образом, между этими белками существует заметная разница в их чувствительности к Ca 2+ и специфичности к головным группам фосфолипидов [3]. Дополнительный уровень сложности связывания аннексинов с мембраной определяется их уникальными N-концевыми доменами, которые, по-видимому, способствуют специфическому распределению этих белков внутри клеток [82,83,84].Кроме того, некоторые аннексины, например, ANXA1, ANXA2, ANXA4, ANXA6 и ANXA7, способны не только связываться с мембраной, но и опосредовать агрегацию мембранных везикул [3]. Наконец, при кислом рН, когда нативная α-спиральная структура дестабилизируется протонированием, некоторые аннексины могут связываться с мембранами независимо от кальция. В этом случае вместо периферического взаимодействия с мембраной аннексины приобретают полностью мембранно-интегрированную структуру с семитрансмембранной топологией [85,86,87]. Аннексины также могут функционировать как каркасные белки для закрепления других белков на клеточной мембране [4].Благодаря своей способности связывать мембраны и белки аннексины играют ряд важных ролей в различных клеточных и физиологических процессах. Например, обеспечивая мембранный каркас, аннексины связаны с изменениями формы клеток. Они также участвуют в организации и перемещении везикул, формировании кальциевых ионных каналов, межклеточных коммуникациях, эндоцитозе и экзоцитозе [88]. Аннексины, обнаруженные во внеклеточном пространстве, могут участвовать в регуляции апоптоза, коагуляции, фибринолиза и воспаления [89].Неправильное поведение многофункциональных аннексинов связано с различными заболеваниями. В результате был придуман специальный термин «аннексинопатии» для описания патологических последствий неправильного поведения аннексинов [90]. Несколько показательных примеров таких аннексинопатий представлены ниже. Нарушение регуляции и аберрантные посттрансляционные модификации регулируемого глюкокортикоидами ANXA1, который, как известно, связан с адаптивным и врожденным иммунитетом посредством участия в регуляции воспалительных клеток и разрешении воспаления, были связаны с аутоиммунитетом (например,г., системная красная волчанка) [91]. Кроме того, аномальная экспрессия этого белка связана с преэклампсией (заболеванием беременных, связанным с нарушением воспалительной реакции) [92] и тесно связана с возникновением и развитием опухолей и метастазированием [93]. Поскольку известно, что ANXA1 участвует в поддержании целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), достигаемой за счет совместной локализации с актиновыми микрофиламентами, присутствующими в плотных контактах между клетками, нарушение регуляции ANXA1 может быть связано с утечкой ГЭБ [94] и, следовательно, связано с возрастная нейродегенерация [95] и рассеянный склероз [94].Широко распространенный в ядре, цитоплазме и внеклеточной поверхности различных эукариотических клеток, ANXA2 участвует в различных биологических процессах, таких как апоптоз, Ca 2+ -зависимая регуляция эндоцитоза и экзоцитоза, пролиферация клеток, динамика фокальной адгезии, окислительная стресс, взаимодействие между клетками и внеклеточным матриксом, а также транскрипцию и трансляцию [96]. ANXA2, вероятно, через его комплексообразование с β 2 -гликопротеином I, участвует в патогенезе аутоиммунного заболевания, антифосфолипидного синдрома, характеризующегося артериальными, венозными тромбозами или тромбозами мелких сосудов, а также повторными выкидышами или потерей плода [97].Повышенные уровни этого белка также обнаруживаются при других аутоиммунных заболеваниях и заболеваниях, связанных с тромбозом, таких как преэклампсия [97]. Повышенные уровни ANXA2 коррелируют с инвазией и метастазированием при различных видах рака человека [98], а нарушение регуляции и аберрантная экспрессия этого белка обнаруживаются при большом количестве заболеваний человека, таких как аутоиммунные и нейродегенеративные заболевания, антифосфолипидный синдром, воспаление, диабет mellitus и ряд видов рака [99]. Показано, что ANXA3 играет заметную роль в образовании опухолей, пролиферации клеток, апоптозе, инвазии, метастазировании и лекарственной устойчивости [100,101,102,103].ANXA4 изменяется в атеросклеротической интиме коронарных артерий [104]. Любопытно, что хотя уровни ANXA2 повышены при антифосфолипидном синдроме [97], экспрессия ANXA5 при этом заболевании снижена [90]. С другой стороны, уровни ANXA5 повышены в сыворотке крови всех беременных на разных сроках беременности, в сыворотке больных несколькими видами рака [105] и в крови больных хроническим заболеванием почек [106]. В дисфункциональном мочевом пузыре подавление ANXA6 связано со снижением сократительных свойств мочевого пузыря [107].Снижение уровня ANXA7 связано с агрессивными метастатическими формами рака предстательной железы [108] и связано с суицидальной гибелью эритроцитов, эриптозом [109]. Экспрессия ANXA8 значительно повышается при протоковой карциноме in situ (DCIS), которая является ранней формой рака молочной железы [110], и этот белок был идентифицирован как один из предполагаемых биомаркеров рака молочной железы [111]. Экспрессия ANXA9 и ANXA10 изменяется при плоскоклеточном раке головы и шеи (HNSCC) [112]. Мутации и нарушение регуляции ANXA11 связаны с развитием, химиорезистентностью и рецидивами рака, а также обнаруживаются при саркоидозе и системных аутоиммунных заболеваниях [113].Наконец, ANXA13 был идентифицирован как один из лучших биомаркеров почек для рефрактерного волчаночного нефрита (ВН) [114].4. Взаимодействие аннексинов человека и белков S100
Понятно, что полифункциональность и полипатогенность аннексинов человека и белков S100 связаны со способностью этих белков участвовать во множественных взаимодействиях с различными партнерами. В соответствии с этим утверждением таблица 1 показывает, что согласно базе данных IntAct (http://www.ebi.ac.uk/intact/) бинарных взаимодействий [115] и вычислительной платформе STRING (Search Tool for the Retrieval of Interacting Гены; http://string-db.org/) [116] создание сетей белок-белкового взаимодействия (PPI) на основе предсказанной и экспериментально полученной информации о партнерах по взаимодействию интересующего белка, все члены обоих семейств Ca 2+ -связывающих белков проанализированы в этом исследовании (аннексины и белки S100) участвуют во множественных взаимодействиях. На самом деле, даже согласно довольно консервативным оценкам, основанным на IntAct, большинство этих белков (24 из 35) имеют более десяти партнеров по связыванию, в то время как более спокойная оценка на основе STRING использует средний уровень достоверности 0.4 показано, что ожидается, что все аннексины человека и белки S100 будут иметь более десяти партнеров, а также четыре аннексина (ANXA1, ANXA2, ANXA5 и ANXA7) и семь белков S100 (S100A4, S100A7, S100A8, S100A9, S100A12, S100B и S100A18). ) имеют более 100 партнеров по связыванию каждый. Чтобы дополнительно проиллюстрировать этот момент, на рисунке 4 представлены сети PPI для наиболее связанных аннексина (ANXA1, рисунок 4A) и наиболее связанных белков S100 (S1007, рисунок 4B). Эти сети были сгенерированы STRING с максимальной достоверностью 0.9. STRING представляет собой платформу для функционального анализа обогащения сетей белок-белкового взаимодействия (PPI) и содержит информацию, связанную с PPI, для 24 584 628 белков из 5090 организмов [116]. STRING включает 3 123 056 667 известных и прогнозируемых взаимодействий, из которых 52 857 362 взаимодействия имеют наивысшую достоверность с минимальной требуемой оценкой взаимодействия ≥0,900. Эти взаимодействия представляют собой прямые (физические) и косвенные (функциональные) ассоциации и происходят из вычислительного прогнозирования, передачи знаний между организмами, а также из взаимодействий, агрегированных из других (первичных) баз данных [116].STRING включает восемь типов ассоциаций, сгруппированных в три класса, показанных в соответствующих сетях PPI разными цветами. Эти три группы включают известные взаимодействия (полученные из тщательно подобранных баз данных и экспериментально определенные, показанные голубыми и розовыми краями соответственно), предсказанные взаимодействия (основанные на соседстве генов, слиянии генов и коэкспрессии генов, обозначенные зелеными, красными и синими краями). соответственно) и другие (взаимодействия, полученные в результате интеллектуального анализа текста, данных о совместной экспрессии и гомологии белка, показаны желтым, черным и голубым краями соответственно).Созданная STRING сеть PPI в виде интерактивной карты, содержащей большое количество полезной информации. Этот анализ на основе STRING показал, что сеть PPI с центром ANXA1 содержит 354 узла, соединенных 37 162 ребрами. В этой сети средняя степень узла равна 210, а средний локальный коэффициент кластеризации (определяющий, насколько близки его соседи к полной клике; локальный коэффициент кластеризации равен 1, если каждый сосед, подключенный к данному узлу N i также подключен к каждому другому узлу в окрестности, и он равен 0, если ни один узел, подключенный к данному узлу N i , не соединяется с любым другим узлом, который подключен к N i ), равен 0.942. Кроме того, поскольку ожидаемое количество взаимодействий между белками в наборе белков аналогичного размера, случайно выбранных из протеома человека, равно 5810, сеть PPI между BAF имеет значительно больше взаимодействий, чем ожидалось, и характеризуется обогащением PPI p- значение −16 . Аналогичный анализ S1007 на основе STRING показывает, что соответствующая сеть PPI имеет 86 узлов, соединенных 3655 ребрами. Он характеризуется средней степенью узла 78,1, средним локальным коэффициентом кластеризации 1.0, и p-значение обогащения PPI, равное −16 , поскольку ожидаемое количество ребер равно 180. Аналогичные сети PPI, сгенерированные STRING, для других аннексинов и белков S100 собраны в дополнительных материалах. Помимо взаимодействия с большой когортой известно, что из «внешних» партнеров аннексины и белки S100 взаимодействуют друг с другом. Эта «внутренняя» способность к взаимодействию выходит за рамки способности белков S100 образовывать гомо- и гетеродимеры и олигомеризацию аннексинов.Фактически, несколько исследований ясно указали на наличие межсемейных взаимодействий и указали на то, что комплексы между членами этих двух семейств являются биологически значимыми [1,117,118]. 23 белка S100 человека сгенерированы с использованием STRING со средней достоверностью 0,4. Эта сеть включает 35 узлов и имеет следующие характеристики: количество ребер — 173, средняя степень узла — 9.89, усредненный локальный коэффициент кластеризации равен 0,51, ожидаемое количество ребер равно 3, а p-значение обогащения PPI составляет −16 . На рисунке 5B показано распределение внутри- и межсемейных взаимодействий для аннексинов человека и белков S100. Анализ этого графика показывает, что в межсемейных взаимодействиях участвует 21 белок. Более того, хотя большинство белков S100 (за заметным исключением для S100A2, S100A10, S100A11 и S100A4) предпочитают членов семейства S100, все аннексины явно предпочитают взаимодействие с белками S100.В соответствии с отдельными профилями STRING, характеризующими высокую способность к взаимодействию различных членов семейств аннексина и S100, на рисунке 6A представлен глобальный интерактом, центрированный на аннексине-S100, который включает 535 узлов, соединенных 44 201 ребром. Эта сеть была сгенерирована с использованием платформы STRING в многобелковом режиме для анализа взаимодействий 12 аннексинов человека и 23 белков S100 человека с 500 белками, формирующими первую оболочку полученного интерактома (обратите внимание, что количество интеракторов в STRING ограничено 500).В этом анализе использовался средний уровень достоверности 0,4. Анализ этой плотной сети PPI показал, что полученный интерактом характеризуется средней степенью узла 165 и показывает средний коэффициент локальной кластеризации 0,798. Ожидаемое количество взаимодействий для набора белков такого размера составляет 6968, что указывает на этот аннекси- Сеть S100-centered-centered PPI имеет значительно больше взаимодействий, чем ожидалось (значение p обогащения PPI составляет -16 ). На фигуре 6B сравнивается участие каждого члена семейств аннексина и S100 человека в межсемейной сети аннексин-S100 и в глобальном интерактоме, центрированном на аннексине-S100, и показано, что существует слабая корреляция между этими двумя параметрами.5. Внутреннее расстройство как общий знаменатель для понимания многофункциональности аннексинов и белков S100
Здесь мы показываем, что члены обоих Ca 2+ -связывающих семейств, рассматриваемых в этом исследовании, обладают обширной способностью к взаимодействию, образуя плотные и сильно связанные сети PPI. . Поскольку оба семейства характеризуются значительной структурной консервативностью, такая неразборчивость связывания довольно удивительна, поскольку обычно ожидается, что белки со сходной структурой будут иметь сходные функции.Решение этой загадки приходит из рассмотрения феномена внутреннего беспорядка белка. Фактически, способность участвовать в широком спектре взаимодействий с множественными, часто неродственными партнерами по связыванию представляет собой характерную черту IDP и внутренне неупорядоченных белковых областей IDPR; т. е. функциональные белки или участки белков, лишенные уникальных третичных структур [5, 6, 7, 8, 9, 16, 18, 19, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129]. Было показано, что в результате их структурной пластичности эти белки/области связываются с разными мишенями, принимая разные конформации при взаимодействии с разными мишенями [9,119,121,129,130].Таким образом, наличие функциональных IDPR представляет собой одно из вероятных объяснений неразборчивости связывания человеческих аннексинов и белков S100. В соответствии с этой гипотезой некоторые области в различных белках S100, такие как петли связывания Ca 2+ , линкерная петля, соединяющая два субдомена белка («шарнир»), спираль III и N – и С-концы ранее характеризовались как участки с повышенной подвижностью [131,132,133,134]. Сходным образом структурная гибкость была также описана для расположенных на N-конце головных доменов аннексинов, которые характеризуются значительным разнообразием последовательностей и вариабельной длиной от 20 до 199 остатков.Как уже указывалось, хотя короткие N-концевые домены обычно участвуют в гидрофобных взаимодействиях с ядром белка [4], они представляют собой уникальную функциональную и регуляторную единицу, которая разворачивается независимо от остальной структуры белка [71] и может влиять на Ca 2+ -зависимое фосфолипидное связывание аннексинов посредством дифференциальных изменений их различных конформаций [4]. Показано, что более длинные N-концевые домены участвуют в Ca 2+ – и фосфолипид-зависимых взаимодействиях аннексинов с различными белками [72,73,74] и способствуют внутриклеточному распределению аннексинов [82,83,84] .Любопытно, что N-концевые области некоторых аннексинов вытесняются из корового домена в результате связывания кальция [117].Эти наблюдения потребовали всестороннего анализа предрасположенности к врожденным расстройствам членов семейств аннексина и S100. Такой анализ можно проводить с помощью различных предикторов внутреннего расстройства, которые представляют собой специализированные вычислительные инструменты, предназначенные для извлечения информации о предрасположенности исследуемого белка к внутреннему расстройству только из его аминокислотной последовательности.Результатом этих инструментов являются профили нарушений, показывающие внутреннюю предрасположенность к нарушениям для каждого остатка в последовательности. Остаток/область классифицируется как внутренне неупорядоченная, если она характеризуется прогнозируемой оценкой расстройства (PDS) ≥ 0,5, и является гибкой, если ее 0,15 ≤ PDS <0,5. Статус внутренней неупорядоченности запрашиваемого белка определяется на основе нескольких показателей, таких как общий процент предсказанных неупорядоченных остатков, количество и длина его IDPR и средний показатель неупорядоченности.
На рис. 7 представлены результаты основанного на PONDR ® VSL2 анализа [135, 136] предрасположенности человеческих аннексинов и белков S100 к внутренним нарушениям по остаткам. Хотя для большинства аннексинов и белков S100 характерна достаточно одинаковая длина последовательности (средняя длина девяти аннексинов составляет 329 ± 12 остатков, а 21 белок S100 содержат в среднем 98 ± 7 остатков), из этого правила есть заметные исключения. Здесь ANXA6, ANXA7 и ANXA11 содержат 673, 488 и 505 остатков соответственно, а S100A17 и S100A18 имеют длину 904 и 2850 остатков.Чтобы учесть эту заметную разницу в длине между разными членами семьи, мы представляем соответствующие «семейные портреты» на основе расстройств в двух формах: (1) где профили расстройств всех членов семьи накладываются друг на друга (аннексины, рис. 7А) или профили расстройств. показаны самые длинные члены (белки S100, рис. 7C) и (2) профили нарушений, сосредоточенные на основных доменах аннексинов (рис. 7B) или белков S100 (, вставка к рис. 7C). На фигуре 7А показано, что длинные N-концевые головные домены ANXA7 и ANXA11, как ожидается, сильно разупорядочены, а С-концевая половина ANXA6 более разупорядочена, чем его N-концевая половина.С другой стороны, особенности распределения нарушений в последовательностях ядерных доменов аннексинов человека довольно консервативны, так как все они демонстрируют поразительно сходные профили нарушений (см. рис. 7В). Это резко контрастирует с предрасположенностью к беспорядку кальций-связывающих доменов белков S100, которые, в соответствии с предыдущим исследованием [137], характеризуются довольно разными профилями беспорядка. С другой стороны, рисунок 7 показывает, что в среднем все аннексины и белки S100 содержат довольно высокие уровни внутренней неупорядоченности.Это дополнительно иллюстрируется на рисунке 8, представляющем двумерные графики беспорядка для этих белков, где проценты предсказанных остатков с внутренней неупорядоченностью, оцененные с помощью PONDR ® VSL2 [135,136] (PPID VSL2 ), нанесены на график относительно процентов предсказанных остатков с внутренней неупорядоченностью, оцененных по PONDR ® VLXT [138] (PPID VLXT ). Эти данные можно использовать для грубой классификации белков как высокоупорядоченных, умеренно или сильно неупорядоченных на основе их соответствующих значений PPID.В этой общепринятой классификации, основанной на PPID, белки рассматриваются как высокоупорядоченные, умеренно неупорядоченные или сильно неупорядоченные, если их PPID 139]. На рис. 8 показано, что ни один из аннексинов или белков S100 не классифицируется обоими предикторами как высокоупорядоченный (в квадрате 10% символы отсутствуют). С другой стороны, предполагается, что большинство аннексинов (ANXA2, ANXA3, ANXA4, ANXA5, ANXA6, ANXA8, ANXA9 и ANXA10) и три белка S100 (S100A3, S100A10 и S100A12) умеренно неупорядочены обоими предикторами, и остальные члены этих двух семейств предсказываются как сильно неупорядоченные по крайней мере одним из предикторов.Тот факт, что все аннексины, как ожидается, будут, по крайней мере, умеренно неупорядоченными, довольно неожиданный, поскольку было показано, что многие из этих белков имеют уникальные структуры даже в их бескальциевых состояниях. Кроме того, на рисунке 7B показано, что склонность к нарушениям неравномерно распределена в пределах отдельных повторов аннексина, при этом N-концевые повторы 1 и 2 обычно более неупорядочены, чем C-концевые повторы 3 и 4. Вполне вероятно, что IDPR, обнаруженные в аннексинах, могут иметь функциональное значение. Уже указывалось, что головные домены аннексинов (обратите внимание, что все они, по предсказаниям, содержат высокий уровень беспорядка), как известно, выполняют важные биологические функции.Например, N-концевые области некоторых аннексинов, таких как ANXA1 и ANXA2, удаляются из корового домена при связывании кальция [117]. Важно отметить, что N-концевые остатки 10-14 ANXA1 представляют собой Ca 2+ -зависимый сайт связывания для белка S100-A11 [72,73]. Кроме того, было показано, что N-концевой пептид ANXA1 (остатки 1–26) обладает случайной спиральной структурой в водном растворе, но сворачивается в α-спиральную структуру при связывании с небольшими однослойными везикулами, предполагая, что этот N-концевой домен ANXA1 может служить вторичным сайтом связывания мембраны в процессе агрегации мембран, обеспечивая якорь периферической мембраны [140,141].Сходным образом в ANXA2 первые 14 остатков N-концевого домена составляют сайт связывания белка S100-A10 [74]. Головной домен ANXA13 может вносить вклад в альтернативную укладку N-концевой области этого белка, где первые две α-спирали и связанный с ними мотив спираль-петля-спираль превращаются в непрерывную α-спираль и используются как образуют димерную форму этого белка с заменой доменов [142]. Чтобы получить больше информации о потенциальной функциональной роли IDPR в аннексинах человека, эти белки подвергли анализу комплементарных нарушений с использованием платформы D 2 P 2 (http://d2p2.pro/) [143], которая представляет собой базу данных предсказанного беспорядка для большой библиотеки белков из полностью секвенированных геномов [143]. База данных D 2 P 2 использует выходные данные нескольких предикторов остаточного расстройства, таких как IUPred [144], PONDR ® VLXT [138], PrDOS [145], PONDR ® VSL2 [135, 136], PV2 [143] и Э.Спритца [146]. База данных дополнительно дополняется данными о расположении предсказанных доменов SCOP, консервативных доменов Pfam, а также сайтов различных посттрансляционных модификаций и предсказанных сайтов связывания белков, основанных на нарушениях, известных как признаки молекулярного распознавания, MoRF [143].Известно, что многие районы связывания, основанные на беспорядке, характеризуются наличием менее неупорядоченных субрайонов, которые не способны к фолдингу сами по себе, но могут подвергаться индуцированному связыванием фолдингу при взаимодействии со своим связывающим белком-партнером. В профилях нарушений такие области обычно проявляются как локальные «провалы» внутри областей с высокой оценкой расстройства [147,148]. В D 2 P 2 наличие MoRF оценивается с помощью алгоритма ANCHOR [149, 150]. Результаты этого анализа для 11 аннексинов человека показаны на рисунке 9 (D 2 P 2 не содержит информации о человеческий ANXA4).Анализ этих профилей функциональных расстройств показывает, что в дополнение к различным уровням внутреннего расстройства все аннексины человека содержат многочисленные сайты PTM, а шесть аннексинов (ANXA1, ANXA2, ANXA6, ANXA7, ANXA10 и ANXA13), как предполагается, имеют MoRF. Любопытно, что положения MoRF в ANXA1, ANXA2 и ANXA13 совпадают с положениями упомянутых выше функционально важных частей N-концевых головных доменов этих белков. Поскольку головные домены являются самыми длинными и наиболее неупорядоченными ANXA7 и ANXA10, неудивительно, что каждый из этих белков имеет несколько длинных MoRF.Аналогичные выводы можно сделать на основании анализа D 2 P 2 22 белков S100 человека (профиль D 2 P 2 для S100A2 отсутствует). На рис. 10 показано, что почти все белки S100 интенсивно декорированы различными PTM, а девять из них имеют MoRF, причем очень значительные части сильно разупорядоченных S100A17 и S100A18 представляют области связывания, основанные на беспорядке. Помимо различных PTM, разнообразие последовательностей аннексинов человека дополнительно усиливается за счет альтернативного сплайсинга (AS).ANXA1 имеет одну экспериментально подтвержденную изоформу (346 остатков) и две потенциальные изоформы, картированные компьютером (205 и 114 остатков). Каноническая изоформа ANXA2 содержит 339 остатков, тогда как изоформа, генерируемая AS, удлиняется до 357 остатков из-за M 1 → MGRQLAGCGDAGKKASFKM, который добавляет неупорядоченный участок к N-концевому головному домену. Хотя экспериментальные данные доступны только для одной изоформы ANXA3 (323 остатка), по крайней мере пять потенциальных изоформ с длиной 55, 104, 134, 154 и 284 остатка картированы компьютерным путем.Аналогичным образом, ANAX5 имеет подтвержденную изоформу из 320 остатков и пять компьютерно картированных изоформ с 35, 163, 220 и 260 остатками. В дополнение к канонической изоформе из 319 остатков, ANXA4 может существовать как генерируемая AS изоформа (237 остатков) с отсутствующими остатками 1-82. ANXA6 имеет две описанные изоформы (каноническая изоформа с 673 остатками и изоформа AS с отсутствующими остатками 1-32) и девять потенциальных изоформ, которые картированы с помощью вычислений (91, 95, 110, 2 × 129, 150, 156, 330 и 460 остатков). .ANAX7 имеет каноническую (488 остатков) изоформу, генерируемую AS изоформу, в которой отсутствуют остатки 146-167, и изоформу, картированную компьютерным путем, со 144 остатками. Для ANAX8 описаны три изоформы, каноническая изоформа, содержащая 327 остатков, и две изоформы AS, где изоформа 2 (141 остаток) имеет DYGS → GQQG в области 138-141, а также отсутствуют остатки 142-327, тогда как остатки 8- 69 отсутствуют в изоформе 3 (265 остатков). Существуют также три компьютерно картированные изоформы этого белка, которые содержат 21, 276 и 365 остатков.Каноническая форма ANAX11 содержит 505 остатков, в его AS-генерированной изоформе (472 остатка) отсутствует часть N-концевого головного домена (остатки 1-33) и две компьютерно-картированные изоформы со 148 и 150 остатками. Генерируемая AS изоформа ANXA13 (357 остатков) отличается от канонической изоформы (316 остатков) наличием замены H → HSQSYTLSEGSQQLPKGDSQPSTVVQPLSHPSRNGEPEAPQP, которая, как ожидается, будет сильно разупорядоченной. Наконец, изоформы ANXA9 и ANXA10 описаны не были.
Очень похожая ситуация наблюдается для белков S100 человека, некоторые из которых также имеют несколько изоформ, картированных компьютерным путем. Соответствующая информация представлена ниже в виде, где за названием белка следует ряд цифр, соответствующий длине его изоформы, причем количество остатков в описываемой изоформе выделено жирным шрифтом: S100A1 ( 94 , 34, 53, 147), S100A2 ( 98 , 64, 95), S100A6 ( 99 , 85) и S100B ( 92 , 94). Для S100A5 путем альтернативного сплайсинга получают две изоформы: каноническую изоформу 1 (92 остатка) и изоформу 2 (110 остатков) с заменой M 1 → MPAAWILWAHSHSELHTVM.Иноформы не были описаны для оставшихся белков S100 (S100A3, S100A4, S100A7, S100A7A, S100A7, S100A7, S100A2, S100A7, S100A9, S100A10, S100A11, S100A12, S100A13, S100A14, S100A14, S100G, S100P, S100Z и S100A17 / Basalin, а также S100A18/Хорнерин).
6. Внутреннее расстройство и комплексы S100-аннексин
Структурные и функциональные аспекты различных комплексов S100-аннексин освещены в превосходных специализированных обзорах [1,117]. Фактически, S100A1, S100A4, S100A6, S100A10, S100A11, S100A12 и S100B могут взаимодействовать с аннексинами, а ANXA1, ANXA2, ANXA5, ANXA6 и ANXA11 могут взаимодействовать с белками S100.За исключением комплекса S100A12-ANXA5, представляющего собой уникальную пару, обычно и белки S100, и аннексины проявляют заметную перекрестную реактивность, где, например, S100A6 образует функциональные комплексы с ANXA2, ANXA6 и ANXA11, тогда как S100A11 взаимодействует с ANXA1, ANXA2, и ANXA6. С другой стороны, ANXA2 находится в комплексах с S100A4, S100A6, S100A10 и S100A11, тогда как ANXA6 взаимодействует с S100A1, S100A6, S100A11 и S100B [1]. Такие комплексы S100-аннексин могут образовываться как Ca 2+ -зависимым, так и Ca 2+ -независимым образом и выполнять множество функциональных ролей, участвуя в дифференцировке клеток гонад, регуляции организации мембран и везикулы, соответствующее расположение ассоциированных с мембраной белков, таких как ионные каналы и/или рецепторы, и связаны с неврологическими расстройствами [1].Важно отметить, что существует широкая система комплексов S100-аннексин. Некоторые из этих комплексов кратко рассмотрены ниже. Комплексы S100A1-ANXA6 и S100B-ANXA6 обнаружены в мембранах саркоплазматического ретикулума, сарколеммы и поперечных канальцев в клетках скелетных мышц птиц, где они могут участвовать в регуляции Са. 2+ потоков в клетках скелетных мышц [151]. Формирование этих комплексов происходит при высоких концентрациях Ca 2+ [152] и управляется С-концевой половиной ANXA6 и не включает С-концевое удлинение любого из белков S100 [152, 153].S100A4 представляет собой белок, ассоциированный с метастазами, который образует комплекс с ANXA2, и образование этого комплекса индуцирует ангиогенез [154]. Различные функции ANXA2 в мембранной агрегации, эндо- и экзоцитозе регулируются связыванием Ca 2+ , взаимодействием с мембраной, различными PTM и взаимодействием его внутренне неупорядоченного N-концевого домена (NTD, остатки 2–33) с различными белками. , включая S100A4 и S100A10 [154,155]. Хотя комплексы ANXA2-S100A4 и ANXA2-S100A10 являются гетеротетрамерами, их образование обусловлено довольно разным использованием внутренне неупорядоченного NTD ANXA2, где в комплексе ANXA2-S100A10 взаимодействие обусловлено остатками 2–14 ANXA2, связывающимися с S100A10. , тогда как в комплексе ANXA2-S100A4 весь NTD обернут вокруг димера S100A4 [155].Комплекс S100A10–ANXA2 представляет собой гетеротетрамер [(S100A10) 2 – (ANXA2) 2 ], где (S100A10) 2 расположен в центре комплекса, соединяя между собой две молекулы ANXA2. Этот комплекс может быть обнаружен во фракции мембран и участвует в агрегации липосом in vitro, а также в эндо- и экзоцитозе in vivo [156]. Формирование этого комплекса обусловлено N-концевыми остатками (Val3, Ile6, Leu7, Leu10) S100A10 [157, 158]. Как следует из рисунка 10К, эти остатки входят в состав N-концевого IDPR.Поскольку S100A10 является единственным членом семейства S100, который не может связываться с Ca 2+ из-за мутации в его мотивах EF-hand, образование комплекса S100A10-ANXA2 регулируется PTM ANXA2 [74,159,160]. Было показано, что из-за своей гетеротетрамерной природы [(S100A10) 2 – (ANXA2) 2 ] связывает две разные мембраны [161]. Однако он также может достигать геометрии, при которой две молекулы ANXA2 связываются с одной и той же мембраной, а димер (S100A10) 2 обращен в сторону от мембраны, создавая платформу для взаимодействия с другими белками [162].В дополнение к мембране было показано, что [(S100A10) 2 – (ANXA2) 2 ] взаимодействует с несколькими партнерами по связыванию как внутри, так и вне клетки, такими как активатор плазминогена тканевого типа во внеклеточном пространстве [163], а также различные мембранные белки, такие как калиевые каналы [164, 165], серотониновые 5-HT1B-рецепторы [166], натриевые каналы [167] и каналы временного рецепторного потенциала [168]. Злокачественные опухоли характеризуются высоким уровнем экспрессии S100A6 и ANXA11, предполагая, что эти белки связаны с биологией рака и регуляцией клеточного цикла [169,170].Образование комплекса S100A6-ANXA11 является Ca 2+ -зависимым и включает взаимодействие N-концевой области ANXA11 (остатки 49-62) с S100A6 [171]. На фигуре 9J показано, что хотя 200 N-концевых остатков ANXA11 по своей природе неупорядочены, эта область содержит два MoRF (остатки 39-49 и 143-212), одна из которых включает вышеупомянутую область ANXA11, участвующую в связывании S100A6. Помимо своей роли в регуляции клеточного цикла и развитии рака, комплекс S100A6-ANXA11 может участвовать в запуске каскада определения пола посредством некоторых событий, специфичных для клеточных стадий [172].Комплекс S100A10-ANXA1 можно обнаружить на ранних эндосомальных мембранах [173] и в препарате ороговевшей оболочки кератиноцитов человека [174]. Поскольку этот комплекс формируется Са 2+ -зависимым образом, было высказано предположение, что он может быть связан с регуляцией некоторых Са 2+ -зависимых клеточных событий [72]. Формирование этого гетеротетрамерного комплекса обусловлено взаимодействием N-концевой области ANXA1 с S100A10 [72,73]. На фигуре 9А показано, что внутренне неупорядоченный N-хвост ANXA1 содержит MoRF (остатки 7-12), который потенциально служит сайтом связывания для S100A10.Это хорошо согласуется с результатами целенаправленного исследования молекулярных механизмов образования комплекса S100A10-ANXA1, показавшего, что N-концевые остатки 1-13 ANXA1 и С-концевые остатки 91-94 S100A10 которые, согласно рисунку 10K, внутренне неупорядочены) необходимы для комплексообразования [73].7. Выводы: структурно-функциональный континуум аннексинов и белков S100; Протеоформы, происходящие от внутреннего расстройства, и структурный полиморфизм как ключ к пониманию многофункциональности и беспорядочности связывания
В этой статье рассматриваются два больших семейства Ca 2+ -связывающих белков, которые играют решающую роль в широком спектре клеточных процессов.Несмотря на то, что аннексины и белки S100 достаточно структурированы, они участвуют во множественных взаимодействиях с большими наборами неродственных белков. Здесь мы показываем, что многофункциональность и неразборчивость связывания этих белков, вероятно, коренятся в явлении внутреннего беспорядка. На самом деле, все белки в этих семействах имеют внутреннюю неупорядоченность разной степени, причем некоторые из них весьма значительны. Это важное наблюдение, поскольку IDP и гибридные белки, содержащие упорядоченные домены и IDPR, нашли множество функциональных применений внутреннего беспорядка.Это напрямую связано с пространственно-временной структурной организацией ВПЛ/ИДПР, которая, как известно, очень сложна и неоднородна. На самом деле, глядя на структуру функциональных белков, можно обнаружить в них фолдоны (независимые складчатые единицы белка), индуцибельные фолдоны (неупорядоченные участки, которые хотя бы частично могут складываться за счет взаимодействия с партнерами по связыванию), морфируемые индуцибельные фолдоны ( неупорядоченные области, которые могут по-разному сворачиваться при связывании с разными партнерами по связыванию), нон-фолдоны (несворачиваемые белковые области) и полуфолдоны (области, которые всегда находятся в полусвернутой форме) [11,21,175].Кроме того, функциональность многих упорядоченных белков зависит от локального развертывания, что указывает на то, что эти белки содержат унфолдоны (упорядоченные области, которые должны пройти переход от порядка к беспорядку, чтобы стать функциональными) [176]. Очевидно, что из-за такой сложной мозаичной структурной «анатомии» ожидается, что IDP/IDPR определяют свою отличительную молекулярную «физиологию» с различными (не)упорядоченными структурными элементами, обладающими характерными функциями [22]. Все это представляет собой основу полифункциональности белков и их способности участвовать во взаимодействии, регуляции и контроле множества структурно неродственных партнеров [22].Эта многообразная, структурно и функционально гетерогенная организация IDP/IDPR уникальным образом помещает их в центр концепции структурно-функционального континуума, где вместо классической (но сильно упрощенной) точки зрения «один ген — один белок — одна структура — одна функция» , отношения между структурой и функцией белка описываются более запутанной моделью «один ген — много белков — много конформационных ансамблей — много функций» [22, 177], которая основана на концепции протеоформы [178], введенной для объяснения важного наблюдения. что сложность биологических систем в большей степени определяется размером их протеома, а не размером генома [179].На самом деле известно, что количество функционально различных белков значительно превышает количество генов, кодирующих белки (например, геномы человека приближаются к 20 700 генов [180], но фактическое количество функционально различных белков находится в диапазоне нескольких миллионов). [181,182,183,184,185]). Увеличение размера функционального протеома по сравнению с соответствующим геномом определяется множеством факторов, начиная от аллельных вариаций (мутаций) и заканчивая различными претрансляционными механизмами, влияющими на гены (например,g., производство многочисленных вариантов мРНК путем альтернативного сплайсинга и редактирования мРНК) до многочисленных химических изменений, вызываемых в белках различными ПТМ [181, 182, 183, 184, 185]. Фактически, поскольку ПТМ могут влиять на активность белка, его укладку, взаимодействие, локализацию, стабильность и оборот, они являются важнейшими составляющими континуума структура-функция белка, где генерация множественных протеоформ данного белка с помощью различных механизмов (включая ПТМ) определяет способность белка иметь множество структурно и функционально различных состояний, протеоформ [15,22,177,186,187].В результате один ген может эффективно кодировать набор различных белковых молекул, что привело к появлению вышеупомянутой концепции протеоформы [178]. Кроме того, в дополнение к средствам, увеличивающим химическую изменчивость полипептидной цепи, структурное разнообразие белка может быть дополнительно увеличено за счет внутреннего беспорядка и функционирования [15, 22, 177, 186]. Фактически было указано, что даже без АС, ПТМ или мутаций любой белок, являясь динамическим конформационным ансамблем, представляет собой набор основных (или собственных, или конформационных) протеоформ; я.т. е. молекулы с одинаковой аминокислотной последовательностью, но с разной структурой и, возможно, с разными функциями. Очевидно, что любая мутированная, модифицированная или альтернативно сплайсированная форма белка (т. е. любой член индуцируемых (или модифицированных) протеоформ) также существует в виде структурного ансамбля и тем самым представляет собой набор конформационных протеоформ [15, 22, 177, 186]. Наконец, поскольку функция белка, взаимодействие со специфическими партнерами или размещение в чрезвычайно переполненной клеточной среде могут влиять на структурные ансамбли основных и индуцированных протеоформ, функциональность сама по себе может рассматриваться как фактор, генерирующий функционирующие протеоформы [15,22,177,186].Другими словами, благодаря всем этим факторам любой данный белок существует в виде набора основных, индуцированных и функционирующих протеоформ [15, 22, 177, 186]. Было также указано, что сочетание АС, ПТМ и врожденного расстройства представляет собой важное средство для продвижения альтернативных, контекстно-зависимых состояний регуляторных сетей генов, тем самым служа важным инструментом для контроля широкого спектра клеточных ответов. включая спецификацию клеточных судеб [188]. Рассмотрим теперь, как все эти концепции применимы к многофункциональным аннексинам и белкам S100.Как обсуждалось в этой статье, эти белки имеют упорядоченные домены и IDPR, тем самым обладая фолдонами и не-фолдонами. Некоторые из IDPRs могут сворачиваться при взаимодействии с партнерами по связыванию, тем самым служащие иллюстрацией индуцируемых фолдонов. Наконец, по крайней мере для двух аннексинов (ANXA1 и ANXA2) было показано, что связывание кальция приводит к экструзии их N-концевых головных доменов [117], которые потенциально могут складываться при взаимодействии с партнерами по связыванию (членами семейства S100). Таким образом, эти головные домены можно классифицировать как анфолдоны (они вытесняются в результате связывания кальция и, вероятно, становятся неупорядоченными), или индуцируемые фолдоны (они частично сворачиваются при взаимодействии со своими партнерами по связыванию), или даже морфирующие индуцируемые фолдоны (они могут иметь разные структуры в составе родительского аннексина и в комплексе с партнером).Поскольку связывание кальция является результатом структурирования соседних регионов, сайты связывания Ca 2+ обоих семейств могут служить примерами индуцибельных фолдонов. Все это показывает, что все аннексины и белки S100 можно рассматривать как основные (или внутренние, или конформационные) протеоформы. Поскольку члены этих двух кальций-связывающих семейств имеют несколько генерируемых AS изоформ и сильно декорированы различными PTM, аннексины и белки S100 существуют в виде индуцибельных (или модифицированных) протеоформ. Наконец, наглядным примером функционирующих протеоформ служит образование внутрисемейных комплексов аннексин-S100, имеющих решающее значение для функциональности этих белков (при этом функции комплексов аннексин-S100 отличаются от функций их исходных компонентов).Другими словами, внутренний структурно-функциональный континуум, основанный на беспорядке, основанный на рассмотрении соответствующих основных, индуцированных и функционирующих протеоформ, дает важный ключ к пониманию молекулярных механизмов многофункциональности и неразборчивости связывания человеческих аннексинов и белков S100.Украина: через несколько дней скончалась беременная женщина, пережившая удар России по роддому | International
Это изображение распространилось по всему миру и стало символом самого мрачного лица войны России против Украины: глубоко беременная женщина, вся в крови и держащаяся за живот, когда ее увозят на носилках.Выражение ее лица — контузии. Фотография была сделана 9 марта после того, как Россия разбомбила роддом в юго-восточном украинском городе Мариуполь. Женщина пережила нападение и была доставлена в отделение неотложной помощи другой больницы. В понедельник информационному агентству Associated Press (AP) стало известно, что женщина и ее ребенок погибли.
Несмотря на усилия экстренных служб, спасти женщину и ее ребенка не удалось. Как сообщает AP, после перевода во вторую больницу, расположенную недалеко от линии фронта между Россией и Украиной, бригада врачей пыталась сохранить ей жизнь.Хирург Тимур Марин сообщил агентству, что у женщины размозжен таз и оторвано бедро. Врачи сделали экстренное кесарево сечение, но ребенок «не подавал признаков жизни», сказал хирург. По словам Марин, когда женщина поняла, что потеряет ребенка, она закричала: «Убей меня сейчас же!»
ПодробнееХирург сказал, что женщину пытались реанимировать более 30 минут, но не смогли. Медикам не удалось опознать женщину в хаосе нападения в среду, в результате которого погибли три человека, в том числе молодая девушка, и еще 17 получили ранения.Отец и муж женщины забрали ее тело из больницы, в отличие от многих других жертв войны в Мариуполе, которые из-за огромного количества жертв похоронены в братских могилах.
Ребенок, рожденный среди руин
Другое лицо конфликта в Украине — Марьяна Вишегирская, 19-летняя девушка, которая смогла бежать из родильного дома в Мариуполе, когда нанесли удар российской авиации. Как и безымянная жертва, она была вся в крови и находилась в состоянии шока, когда сбежала из больницы.В пятницу, через два дня после нападения, Вышегирскую перевели в другую больницу, где она родила Веронику, выжившую, как и ее мать.
Мариана Вишегирская после родов 11 марта. Евгений Малолетка (AP)Когда в социальных сетях появилась фотография Вишегирской, спускающейся по лестнице среди развалин с полиэтиленовым пакетом в руке, посольство России в Великобритании заявил в Твиттере, что это фейк и что женщина была влиятельным лицом в социальных сетях по имени Мариана Подгурская.Посольство утверждало, что она нарисовала лицо кровью, чтобы создать впечатление, будто она жертва, и что фотография была постановочной. Twitter удалил сообщения, распространяющие теорию заговора. После взрыва в родильном доме в Мариуполе министр иностранных дел России Сергей Лавров заявил, что это место предполагаемого расположения неонацистского украинского батальона.
Английская версия Мелиссы Китсон.